澳大利亞蒙納士大學(xué)（Monash University）與西澳大利亞大學(xué)（The University of Western Australia）的研究人員近日展示了一種重新編程方法，模擬了胚胎表觀遺傳重置的過程。這種臨時純真處理（TNT）重新編程了人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPS細(xì)胞），使其在分子和功能上更類似于人類胚胎干細(xì)胞（hES細(xì)胞），而不是更類似于著床后胚胎中的細(xì)胞的原始hiPS細(xì)胞。這項(xiàng)研究表明，TNT重新編程有可能為治療和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用設(shè)定新的標(biāo)準(zhǔn)。

這項(xiàng)名為《Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically》的研究成果于今日在線發(fā)表在《自然》雜志上。

研究人員表示：“我們的工作表明，TNT重新編程是一種實(shí)際可行且可擴(kuò)展的方法，可以克服hiPS細(xì)胞固有特性，這對于該技術(shù)的臨床應(yīng)用非常重要。我們預(yù)見TNT重新編程將成為生物醫(yī)學(xué)和治療應(yīng)用的新標(biāo)準(zhǔn)。”

將細(xì)胞重新編程為hiPS細(xì)胞需要進(jìn)行重大的表觀基因組重組。然而，hiPS細(xì)胞和hES細(xì)胞的表觀基因組有明顯差異，這影響了hiPS細(xì)胞的功能。由于這些差異可以傳遞給分化細(xì)胞，因此使用hiPS細(xì)胞作為疾病模型、藥物測試模型或細(xì)胞療法并不是最佳選擇。然而，目前仍不清楚在重新編程過程中是通過什么機(jī)制產(chǎn)生異常表觀遺傳狀態(tài)的。

現(xiàn)在，體細(xì)胞可以被重新編程成為具有低全局DNA甲基化并且外觀類似于著床前的外胚層的純真多能干細(xì)胞（純真hiPS細(xì)胞）。然而，目前尚不清楚純真hiPS細(xì)胞的重新編程是否會導(dǎo)致表觀記憶和異常。

在這項(xiàng)新研究中，四位共同主導(dǎo)作者——Jia Ping Tan、Daniel Poppe、Sam Buckberry和Xiaodong Liu，旨在調(diào)查原始和純真重編程中表觀異常的動態(tài)、原因和機(jī)制，以全面了解重新編程過程。

報告指出，TNT重新編程有效地消除了表觀記憶，特別是在染色質(zhì)和核膜相互作用的地方，并修復(fù)了轉(zhuǎn)座元件和基因表達(dá)的過度表達(dá)。如果細(xì)胞對分化信號的響應(yīng)取決于染色質(zhì)在空間中的排列方式，以使基因座可用于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，那么作者認(rèn)為原始hiPS細(xì)胞中的分化偏向可能是由于異染色質(zhì)記憶改變了轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的動態(tài)所致。通過TNT重新編程，這些領(lǐng)域被重新配置以類似于hES細(xì)胞，從而保留了基因組印記。

經(jīng)過TNT重新編程的hiPS和hES細(xì)胞表現(xiàn)出可比較的分化效率。此外，TNT重新編程改善了從各種細(xì)胞類型中獲得的hiPS細(xì)胞的分化。因此，TNT重新編程糾正了異常和表觀記憶，使hiPS細(xì)胞在功能和分子上更類似于傳統(tǒng)hiPS細(xì)胞的hES細(xì)胞。

根據(jù)他們的理論，通過TNT重新編程實(shí)現(xiàn)更徹底的表觀基因組重置，與人類植入前發(fā)育期間的表觀遺傳重置之間可能存在相似之處。TNT重新編程也發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期階段，首先修改了組蛋白H3上的一種眾所周知的表觀遺傳標(biāo)記H3K9me3（在著床后特定于線ages的H3K9me3建立之前）。其次，TNT重新編程促進(jìn)了整個基因組的短暫去甲基化，類似于植入前發(fā)育。第三，基因組印記被保留，不會在植入前表觀基因組重置期間被抹去，數(shù)據(jù)顯示TNT重新編程的臨時性質(zhì)可以幫助防止印記喪失，因?yàn)橛∮泦适坪跏羌冋媾囵B(yǎng)基中的長期培養(yǎng)的標(biāo)志。

通過利用TNT重新編程系統(tǒng)，這項(xiàng)研究展示了完全重置表觀基因組的功能益處。在此之前，體細(xì)胞核移克（SCNT）重新編程是唯一顯示改善DNA甲基化異常的方法。然而，SCNT重新編程的細(xì)胞仍可能具有持久的起源細(xì)胞H3K9me3異染色質(zhì)，而且該技術(shù)難以規(guī)?；屯茝V。

這項(xiàng)研究利用TNT重新編程系統(tǒng)，為完全重置表觀基因組的功能益處進(jìn)行了實(shí)證。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06424-7

編輯：王洪

排版：李麗