杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)近期取得了重要突破，開發(fā)出一種能夠檢測(cè)帕金森病的血液測(cè)試方法，有望在神經(jīng)系統(tǒng)損傷加劇之前幫助診斷該疾病。這項(xiàng)基于聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）的檢測(cè)方法名為“Mito DNADX”，通過檢測(cè)線粒體DNA（mtDNA）損傷，可以在患有帕金森病的患者血液樣本中進(jìn)行檢測(cè)，還能夠用于衡量新治療方法的反應(yīng)。

杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和病理學(xué)系副教授、神經(jīng)退行性疾病與神經(jīng)治療中心成員勞里·桑德斯博士表示：“目前，帕金森病的診斷主要基于臨床癥狀，而這往往是在神經(jīng)損傷已經(jīng)發(fā)生之后。簡(jiǎn)單的血液測(cè)試將使我們能夠更早地診斷這種疾病并更早地開始治療。此外，明確的診斷將準(zhǔn)確地確定可以參與藥物研究的患者，從而推動(dòng)更好的治療方法的開發(fā)，甚至有可能實(shí)現(xiàn)治愈。”

桑德斯博士是該團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的論文的主要作者，該論文的題目是《A blood-based marker of mitochondrial DNA damage in Parkinson’s disease》，其中他們表示：“我們的數(shù)據(jù)支持在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中將mtDNA損傷作為帕金森病的血液候選標(biāo)志物之一?！?/p>

帕金森病是影響全球約1000萬(wàn)人的疾病，是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經(jīng)退行性疾病，也是最常見的神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙疾病。帕金森病的特點(diǎn)是大腦黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失，而在臨床診斷時(shí)，很大一部分多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)退化。由于尚缺乏神經(jīng)保護(hù)或疾病改變的干預(yù)手段，因此早期診斷方法具有重要意義。一種新的基于血液的診斷測(cè)試將是一個(gè)重大進(jìn)步。研究團(tuán)隊(duì)指出：“發(fā)展早期檢測(cè)的血液分子標(biāo)志物，并確定最有可能從特定干預(yù)中受益的帕金森病亞型，可能會(huì)徹底改變臨床試驗(yàn)的進(jìn)行方式，并增強(qiáng)疾病改變療法的成功率?！?/p>

作為他們的診斷工具的潛在生物標(biāo)志物，桑德斯博士及其同事關(guān)注了線粒體DNA損傷。線粒體是細(xì)胞內(nèi)將原始能量轉(zhuǎn)化為細(xì)胞能量的工廠，它們擁有自己的DNA，與編碼大部分生物基因組的細(xì)胞核DNA可以單獨(dú)受損。早期的研究已經(jīng)將線粒體DNA損傷與帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)增加聯(lián)系起來(lái)，而這個(gè)團(tuán)隊(duì)此前已經(jīng)報(bào)告在已故帕金森病患者的腦組織中積累了線粒體DNA損傷。他們指出：“線粒體功能障礙是導(dǎo)致帕金森病發(fā)病機(jī)制的一個(gè)確立的基礎(chǔ)性機(jī)制?！彼麄冄a(bǔ)充道：“線粒體功能障礙是導(dǎo)致發(fā)病機(jī)制的一個(gè)確立的基礎(chǔ)性機(jī)制?！?/p>

為了確定線粒體DNA是否可以作為一種疾病標(biāo)志，研究人員開發(fā)了一種名為“Mito DNADX”的PCR測(cè)試方法，可以在血液樣本中定量測(cè)量線粒體DNA損傷，且這種方法可以進(jìn)行擴(kuò)展。利用這種新的檢測(cè)方法，科學(xué)家們可以成功地在帕金森病患者的血液細(xì)胞中測(cè)量出比沒有患病的人更高水平的線粒體DNA損傷。

新的測(cè)試方法在患有特發(fā)性帕金森病以及攜帶LRRK2激酶酶基因突變的人的血液樣本中檢測(cè)出了高水平的損傷DNA。研究團(tuán)隊(duì)解釋道：“LRRK2的致病突變是已知最常見的導(dǎo)致帕金森病的原因之一?！彼麄冞€發(fā)現(xiàn)，即使沒有被診斷出帕金森病的人攜帶了LRRK2突變，其線粒體DNA損傷水平也較高，從而表明“mtDNA損傷可能與帕金森病診斷無(wú)關(guān)”。實(shí)驗(yàn)還表明，攜帶相同突變的小鼠比野生型小鼠更多地受到線粒體DNA損傷。

該測(cè)試顯示，在大鼠帕金森病模型中抑制LRRK2的實(shí)驗(yàn)性小分子藥物MLi-2可以減少DNA損傷，并且在來(lái)源于患有帕金森病的患者的細(xì)胞中也能夠減少線粒體DNA損傷。抑制LRRK2與減少非攜帶LRRK2突變的PD患者細(xì)胞中的mtDNA損傷也有關(guān)聯(lián)。研究人員寫道：“即使在沒有遺傳突變的情況下，特發(fā)性帕金森病中LRRK2激酶活性可能會(huì)升高?！彼麄冞M(jìn)一步指出：“這些結(jié)果表明，增加的LRRK2激酶活性在驅(qū)動(dòng)LRRK2和特發(fā)性帕金森病中的mtDNA損傷方面可能起著作用。”

這些發(fā)現(xiàn)表明，該檢測(cè)方法可以幫助確定哪些帕金森病患者可能會(huì)從LRRK2激酶抑制劑治療中受益，即使他們沒有LRRK2突變。研究人員指出：“LRRK2代表了一個(gè)有希望的疾病改變治療靶點(diǎn)，而且小分子激酶抑制劑目前正在臨床試驗(yàn)中評(píng)估?！彼麄冄a(bǔ)充道：“我們希望這種檢測(cè)方法不僅可以診斷帕金森病，還可以找到能夠逆轉(zhuǎn)或阻止線粒體DNA損傷和疾病進(jìn)程的藥物。這種疾病對(duì)人們?cè)斐闪司薮蟮膫?，我們目前只能治療癥狀。推動(dòng)新的、有效的治療方法取得成功至關(guān)重要?！鄙５滤共┦勘硎荆瑘F(tuán)隊(duì)未來(lái)的工作將包括在疾病最早階段出現(xiàn)癥狀之前的患者樣本中進(jìn)一步測(cè)試這種檢測(cè)方法。

參考文獻(xiàn)：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo1557?adobe_mc=MCMID%3D75828135414970630453415374822271139624%7CMCORGID%3D242B6472541199F70A4C98A6%2540AdobeOrg%7CTS%3D1693331885

編輯：王洪

排版：李麗