加州大學(xué)洛杉磯分校的科學(xué)家們最近發(fā)現(xiàn)了一個新的膽固醇處理過程，這一過程發(fā)生在飲食中的膽固醇被小腸處理并釋放到血液中之前。這一發(fā)現(xiàn)可能為膽固醇治療開辟了一條新的途徑。

盡管現(xiàn)有的藥物和他汀類藥物影響了這一過程的一部分，但UCLA的研究實驗室正在研究的一種實驗性藥物似乎專門針對新發(fā)現(xiàn)的途徑，可能為膽固醇管理工具箱增添了一種新的方法。

該研究的高級作者、病理學(xué)與實驗醫(yī)學(xué)以及生物化學(xué)教授、研究員Peter Tontonoz博士表示：“我們的結(jié)果表明，Aster蛋白家族中的某些蛋白在膽固醇的吸收和攝取過程中起著至關(guān)重要的作用。Aster途徑似乎是一個潛在的有吸引力的目標(biāo)，用于限制腸道膽固醇吸收并降低血漿膽固醇水平?！?/p>

研究團隊在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的文章中寫道：“腸道吸收是系統(tǒng)性膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要貢獻者。尼曼-匹克C1樣1（NPC1L1）蛋白在飲食膽固醇攝取的初始步驟中起輔助作用，但NPC1L1下游膽固醇如何移動尚不清楚?！?/p>

他們發(fā)現(xiàn)，Aster-B和Aster-C對于腸細(xì)胞中非囊泡膽固醇的運動至關(guān)重要。NPC1L1的缺失會減少可獲得的細(xì)胞質(zhì)膜（PM）膽固醇，并消除Aster在腸刷狀緣的招募。缺乏Aster的腸細(xì)胞會積累PM膽固醇，并顯示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膽固醇耗盡。

缺乏Aster的小鼠膽固醇吸收受損，并且能夠抵御因飲食引起的高膽固醇血癥。最后，可以用一種小分子抑制劑針對Aster途徑，以操縱膽固醇攝取。“這些發(fā)現(xiàn)將Aster途徑確定為飲食脂質(zhì)吸收中生理上重要且具有藥理學(xué)可操作性的節(jié)點。”

多步驟過程 食物中的膽固醇被小腸內(nèi)壁的細(xì)胞——腸細(xì)胞——吸收，這里它被處理成最終到達血液的小滴。但這一旅程涉及多個步驟。

自由膽固醇被一種叫做NPC1L1的蛋白質(zhì)吸入細(xì)胞的質(zhì)膜。然后，它必須移動到細(xì)胞中另一個膜狀網(wǎng)絡(luò)，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）。這是ACAT2酶準(zhǔn)備膽固醇進行包裝和運輸?shù)牡胤?，這個過程稱為酯化。

科學(xué)家們不知道膽固醇如何找到自己的方式進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以便ACAT2作用。在這項研究中，研究人員調(diào)查了Aster蛋白家族，該家族已知能夠結(jié)合膽固醇并幫助其從一個膜移動到另一個膜。

Tontonoz博士說：“膽固醇如何通過NPC1L1進入細(xì)胞，到達內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進行酯化和膽固醇合成調(diào)節(jié)，一直是一個長期懸而未決的謎。我們通過顯示Aster蛋白家族的兩個成員——Aster-B和-C——提供了NPC1L1和ACAT2之間的聯(lián)系，解開了這個謎。通過附著在質(zhì)膜上，這些蛋白質(zhì)促進膽固醇運輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)。”

此前已經(jīng)理解到NPC1L1是一個關(guān)鍵參與者，但這項研究將這一過程分解為不同的步驟。當(dāng)NPC1L1從腸道拉動膽固醇進入腸細(xì)胞時，它觸發(fā)了Aster蛋白的招募。

順序且不可替代的角色 作者寫道：“我們表明，NPC1L1和Aster在將飲食膽固醇從腸腔輸送到腸細(xì)胞ER中起著順序性的、不可替代的作用?！?/p>

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，Aster蛋白可能為控制膽固醇水平提供了一個新的治療目標(biāo)。當(dāng)Aster-B和-C的作用被阻斷時，細(xì)胞膽固醇儲存減少，膽固醇處理受損。

一種現(xiàn)有藥物，依折麥布，針對NPC1L1，抑制ACAT2的活性，并減少膽固醇吸收。有時它與他汀類藥物聯(lián)合使用以降低血液膽固醇。但依折麥布不能足夠結(jié)合Aster來阻止所有膽固醇運輸。

然而，研究團隊已經(jīng)確定了一種實驗性藥物——一種稱為AI-3d的小分子——它強效地抑制Aster-A、-B和-C。在一系列對小鼠和人類細(xì)胞的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，該藥物通過直接針對Aster的效應(yīng)來抑制膽固醇吸收。

參考文獻：Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake

編輯：周敏

排版：李麗