美國(guó)東部時(shí)間11月12日，在2023年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)年度科學(xué)會(huì)議（AHA）上，由北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇教授牽頭的一項(xiàng)關(guān)于TPN171H片Ⅱa期臨床試驗(yàn)結(jié)果正式公布。研究結(jié)果表明：TPN171H能夠有效降低肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者的肺血管阻力，這將為國(guó)內(nèi)數(shù)以百萬(wàn)的肺動(dòng)脈高壓患者的治療迎來(lái)新曙光。

TPN171H的研發(fā)工作是在已故中國(guó)科學(xué)院院士蔣華良帶領(lǐng)下，研究人員承襲中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所傳統(tǒng)中藥與天然產(chǎn)物化學(xué)的歷史積淀，在中藥淫羊藿的提取物中發(fā)現(xiàn)了具有較高磷酸二酯酶（PDE5）抑制活性的化合物，以天然產(chǎn)物淫羊藿黃酮為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，以計(jì)算化學(xué)的解析數(shù)據(jù)為參照，綜合應(yīng)用藥物設(shè)計(jì)與合成、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等技術(shù)手段，通過(guò)結(jié)構(gòu)拼接和修飾，開(kāi)展精細(xì)的“結(jié)構(gòu)微調(diào)”設(shè)計(jì)合成工作，不斷優(yōu)化化合物的活性、選擇性及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，最終獲得了具有優(yōu)良成藥性、副作用更小的候選藥物TPN171H。

該藥物已于2016年獲得原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）頒發(fā)的“藥物臨床試驗(yàn)批件”，獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究。

“TPN171H臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利，有望成為中國(guó)老百姓用得起的好藥?！敝袊?guó)科學(xué)院院士陳凱先做出上述點(diǎn)評(píng)。

談到此次研究取得的成果，霍勇表示，這是對(duì)中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)研發(fā)新藥的最好肯定，也是對(duì)中國(guó)人多年來(lái)在治療肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域潛心鉆研的最好褒獎(jiǎng)，更是對(duì)蔣華良院士在TPN171H研發(fā)過(guò)程中嘔心瀝血的最好告慰。

AHA上報(bào)告。受訪者供圖

心血管系統(tǒng)的癌癥

肺動(dòng)脈高壓是肺動(dòng)脈出現(xiàn)壓力升高超過(guò)一定界值的疾病，通常正常休息狀態(tài)下人體的平均肺動(dòng)脈壓力約在14-18mmHg,當(dāng)休息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈血壓高于25mmHg，即為肺動(dòng)脈高壓。通常肺動(dòng)脈高壓發(fā)生后動(dòng)脈會(huì)變得狹窄甚至堵塞，血液流動(dòng)空間減少，出現(xiàn)頭暈、胸痛及呼吸困難等癥狀，最后導(dǎo)致右心肥大，甚至心臟衰竭而死亡。

“它是一種心血管系統(tǒng)罕見(jiàn)病，又稱‘心血管系統(tǒng)的癌癥’，雖小眾，但其殺傷力驚人，任何年齡、性別、民族的人均有可能患病?！被粲卤硎?，如不積極治療，大部分患者可能會(huì)在2至3年內(nèi)死于右心衰竭。

數(shù)據(jù)顯示，2021年全球患肺動(dòng)脈高壓的人數(shù)占世界人口總量的1％，全球大約有5000萬(wàn)名肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者。而目前全國(guó)大約有500~800萬(wàn)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者。

鑒于此，由霍勇教授牽頭，蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥股份有限公司、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所共同申辦開(kāi)展的臨床研究，旨在探討單次口服TPN171H片對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者急性血流動(dòng)力學(xué)的影響。

臨床試驗(yàn)結(jié)果效果顯著

現(xiàn)有的研究證實(shí)，PDE5抑制劑為口服一線抗PAH治療藥物，其與內(nèi)皮素受體拮抗劑的聯(lián)合用藥是應(yīng)用最廣泛的PAH藥物治療方案。

非臨床研究結(jié)果表明，在肺動(dòng)脈高壓模型大鼠上，TPN171H不僅能夠劑量依賴地降低平均肺動(dòng)脈壓，而且能夠顯著降低右心肥厚指數(shù)，具有很好的臨床開(kāi)發(fā)潛力。

為此，研究采取多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照的Ⅱa期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)共納入了60例中國(guó)肺動(dòng)脈高壓患者，分為6組，每組10人，分別進(jìn)入安慰劑組、試驗(yàn)藥2.5 mg、5 mg、10 mg組，以及他達(dá)拉非20 mg和40 mg組。

在Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管置管后采集受試者基線血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，隨后空腹給藥并觀察。主要藥效指標(biāo)是24小時(shí)內(nèi)PVR最大改變量占基線的百分比，次要藥效指標(biāo)為各個(gè)觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)肺血管阻力/體循環(huán)阻力（PVR/SVR）較基線的改變量及較基線改變量的百分比。其他次要療效指標(biāo)包括平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）、混合靜脈血氧飽和度（SvO2）和心指數(shù)（CI）較基線最大改變量占基線的百分比。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：生命體征、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、不良事件。

研究結(jié)果顯示：相對(duì)安慰劑組的校正值，TPN171H 5mg組PVR較基線降低了16.8%，他達(dá)拉非20mg組降低了15.4%，他達(dá)拉非40mg組降低了13.3%。

而次要藥效指標(biāo)：與安慰劑組相比，TPN171H 5 mg治療組在給藥后2 h、3 h、5 h時(shí)間點(diǎn)PVR/SVR下降更明顯，提示有更高的肺循環(huán)選擇性。其他次要藥效指標(biāo)：與安慰劑組相比，TPN171H 5 mg組mPAP顯著降低，SvO2顯著升高。

并且，肺動(dòng)脈高壓患者單次服用TPN171H 2.5mg、5mg、10mg片后，總體不良事件發(fā)生率較低，安全性好。

“這表明，TPN171H 5mg治療組對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者在給藥后24h內(nèi)的PVR最大降幅略優(yōu)于他達(dá)拉非20mg、40mg治療組。”霍勇表示，TPN171H對(duì)肺循環(huán)具有較高的選擇性。

期待早日上市

目前嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)情況是，我國(guó)獲批用于PAH治療的藥物均為國(guó)外原研，且國(guó)內(nèi)上市藥物種類及數(shù)量與國(guó)外相比具有明顯差距，臨床需求遠(yuǎn)未得到滿足。

“我們非常期待由中國(guó)人完成的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原研藥面世，此次TPN171H片Ⅱa期臨床研究結(jié)果呈陽(yáng)性無(wú)疑是一個(gè)好的開(kāi)始，為藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)和應(yīng)用注入了更多信心。”參與此次研究工作的研究者、北京協(xié)和醫(yī)院教授荊志誠(chéng)表示，該成果在肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域取得了突破性的進(jìn)展，尤其對(duì)于我國(guó)肺動(dòng)脈高壓病診療而言更是一針“強(qiáng)心劑”。

“TPN171H的研發(fā)絕非一日之功。在這一過(guò)程中，研究團(tuán)隊(duì)所有人員都付出了辛勤的汗水。無(wú)論研發(fā)過(guò)程有多困難，我們都始終堅(jiān)持前行，因?yàn)樯钪?，這正是我們醫(yī)藥工作者必須勇于承擔(dān)責(zé)任?！被粲卤硎?，未來(lái)要繼續(xù)完成蔣華良院士未盡的事業(yè)，完成TPN171H后續(xù)的臨床研究工作，力爭(zhēng)TPN171H早日獲批上市，造福我國(guó)乃至全世界肺動(dòng)脈高壓患者。

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)