近日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李程研究員課題組與衛(wèi)生勤務(wù)與血液研究所陳河兵副研究員課題組合作，在 Genome Research 期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為“A transcriptome-based single-cell biological age model and resource for tissue-specific aging measures”的研究論文。該研究利用基因表達(dá)調(diào)控在衰老過(guò)程中的變化，構(gòu)建了一種基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的生物學(xué)年齡估計(jì)模型（Single-cell aging-level estimator，SCALE）。

文章截圖

伴隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類(lèi)的平均壽命不斷延長(zhǎng)，老齡化逐漸成為世界各國(guó)所關(guān)注的重要問(wèn)題，人們迫切希望深入了解衰老機(jī)制以及發(fā)展抗衰老的新方法。以往的衰老研究主要采用生物的實(shí)足年齡（Chronological Age）代表個(gè)體衰老程度。但是，即使在年齡相仿的一群人中，一些人外表更年輕也更有活力，這意味著個(gè)體的實(shí)足年齡并不能代表其真實(shí)衰老情況，即生物學(xué)年齡（Biological Age）。另外，實(shí)足年齡也無(wú)法用于評(píng)估抗衰老方法的干預(yù)效果。因此，如何量化個(gè)體衰老是衰老研究和評(píng)估衰老干預(yù)效果的關(guān)鍵性問(wèn)題之一。

2013年，Steve Horvath以DNA甲基化為基礎(chǔ)成功構(gòu)建了第一個(gè)“衰老時(shí)鐘”。在此之后，基于甲基化的衰老量化方法逐漸被廣泛應(yīng)用。然而，由于衰老過(guò)程的復(fù)雜性，單一類(lèi)型的衰老時(shí)鐘不一定能完整刻畫(huà)個(gè)體衰老程度，組織和細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組變化也是衰老的重要標(biāo)志之一，提示轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)可能被用于衡量衰老程度。使用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)對(duì)衰老問(wèn)題進(jìn)行探索是近年來(lái)衰老研究領(lǐng)域的重要方向，因此，通過(guò)構(gòu)建單細(xì)胞水平的衰老時(shí)鐘模型，可以讓我們更精細(xì)地衡量細(xì)胞衰老程度和細(xì)胞對(duì)抗衰老方法響應(yīng)的效果和異質(zhì)性。

SCALE以衰老相關(guān)基因的表達(dá)量為基礎(chǔ)，評(píng)估單細(xì)胞的衰老水平和細(xì)胞之間的衰老差異性。研究者首先通過(guò)文獻(xiàn)挖掘，整理了以往研究已經(jīng)報(bào)道的衰老相關(guān)基因并建立了Aging Map數(shù)據(jù)庫(kù)。接著對(duì)小鼠衰老細(xì)胞圖譜（Tabula Muris Senis）的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，進(jìn)一步篩選出組織特異性的衰老基因?；谶@些衰老基因集合，通過(guò)彈性網(wǎng)絡(luò)回歸方法構(gòu)建了單細(xì)胞生物學(xué)年齡估計(jì)器（SCALE）。應(yīng)用于不同單細(xì)胞數(shù)據(jù)集后，SCALE估計(jì)的生物學(xué)年齡不僅與實(shí)足年齡顯著相關(guān)，也與其他衰老相關(guān)指標(biāo)（如體細(xì)胞突變數(shù)目、衰老相關(guān)疾病進(jìn)展等）緊密相關(guān)，證明SCALE具有在單細(xì)胞層面區(qū)分衰老狀態(tài)的能力。有趣的是，研究者發(fā)現(xiàn)同一組織器官內(nèi)的不同細(xì)胞類(lèi)型往往顯示出不同的衰老程度，并且不同組織器官之間也存在不完全一樣的細(xì)胞類(lèi)型特異性衰老模式。

SCALE方法的分析流程示意圖

另外，研究者發(fā)現(xiàn)SCALE可以用于評(píng)估抗衰老方法的干預(yù)效果。異體共生模型（heterochronic parabiosis）和熱量限制（calorie restriction）是目前在模式生物中發(fā)現(xiàn)的兩種有效干預(yù)衰老的手段。將SCALE應(yīng)用于這些手段干預(yù)前后的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，均能精準(zhǔn)預(yù)測(cè)干預(yù)組衰老狀態(tài)的改變。

SCALE與現(xiàn)有的同類(lèi)方法相比表現(xiàn)出良好的性能。由于SCALE充分利用了以往研究中的先驗(yàn)生物學(xué)知識(shí)，不僅提高了其可解釋性，而且在面對(duì)單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)中常見(jiàn)的批次效應(yīng)、數(shù)據(jù)稀疏等問(wèn)題時(shí)，SCALE能夠保持高度的穩(wěn)健性。此外，SCALE也表現(xiàn)出較好的可擴(kuò)展性，當(dāng)使用人類(lèi)和大鼠中的同源基因替換其所用的小鼠衰老基因集時(shí)，SCALE可被用于估計(jì)相應(yīng)物種單細(xì)胞水平的生物學(xué)年齡。

綜上，SCALE方法不僅可以在單細(xì)胞水平預(yù)測(cè)生物學(xué)年齡、評(píng)估抗衰老方法的干預(yù)效果，而且能識(shí)別單細(xì)胞數(shù)據(jù)中的衰老細(xì)胞群體，為衰老機(jī)制和衰老細(xì)胞清除治療的相關(guān)研究提供啟發(fā)。

北京大學(xué)元培學(xué)院2018級(jí)本科生毛澍霖和生命科學(xué)學(xué)院2016級(jí)本科生蘇嘉昱是該研究的共同第一作者。李程和陳河兵是共同通訊作者。該研究得到了衛(wèi)生勤務(wù)與血液研究所的伯曉晨研究員、北京大學(xué)中國(guó)衛(wèi)生發(fā)展研究中心姚堯副教授的指導(dǎo)和幫助。

相關(guān)資源鏈接：

lAging Map數(shù)據(jù)庫(kù)（通過(guò)文獻(xiàn)挖掘與整理的衰老相關(guān)基因集合）：http://sysomics.com/AgingMap/

lSCALE軟件包：https://github.com/ChengLiLab/SCALE

來(lái)源：北京大學(xué)