近日，研究人員在北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院和北卡羅來納大學(xué)林伯格綜合癌癥中心取得了重要突破，他們揭示了一個較為少為人知的DNA修復(fù)途徑——聚合酶θ介導(dǎo)的末端連接（TMEJ）。這一發(fā)現(xiàn)可能為癌癥治療開辟新途徑。

這項研究發(fā)表在《自然》雜志上，文章題為《聚合酶δ和θ在θ介導(dǎo)的末端連接中的逐步要求》（Stepwise requirements for polymerases δ and θ in theta-mediated end joining.）。

研究人員指出：“及時修復(fù)染色體雙鏈斷裂對于基因組完整性和細(xì)胞生存至關(guān)重要。聚合酶θ介導(dǎo)的末端連接途徑在解決這些斷裂中發(fā)揮重要作用，在其他DNA修復(fù)途徑存在缺陷的癌癥中尤為關(guān)鍵，因此成為新興的治療靶點。它需要將相鄰于斷裂末端的2-6個核苷酸的互補序列，微同源性，進行連接，然后由聚合酶θ啟動末端橋接DNA合成。然而，其他途徑步驟仍未充分定義，需要進行修復(fù)的酶也未知。在這里，我們展示了在聚合酶θ能夠啟動合成之前，需要對不成對的3’末端進行外切消化，然后切換到一種更準(zhǔn)確、過程化且具有位移鏈的聚合酶來完成修復(fù)的要求?！?/p>

“攜帶這些乳腺癌突變的人，他們的癌癥依賴于聚合酶θ的修復(fù)途徑來保持腫瘤活力并修復(fù)癌組織中的DNA損傷，”北卡羅來納大學(xué)的Dale Ramsden博士實驗室的博士后研究員Susanna Stroik博士表示，“現(xiàn)在我們對這一途徑了解更多，理論上科學(xué)家可以制造一種藥物，破壞癌細(xì)胞中途徑的關(guān)鍵部分，而不是使用傳統(tǒng)的化療藥物，這些藥物會破壞健康細(xì)胞和癌細(xì)胞?！?/p>

TMEJ一直是最難以捉摸的DNA修復(fù)途徑之一。德州MD安德森癌癥中心的杰出教授Richard Wood博士在2003年首次表征了聚合酶θ的關(guān)鍵作用。

在合作伙伴的幫助下，Stroik能夠利用各種實驗方法填補我們對TMEJ途徑的理解中的空白。她發(fā)現(xiàn)另一種聚合酶，稱為聚合酶δ，與聚合酶θ形成搭檔系統(tǒng)，協(xié)助進行這種修復(fù)途徑。

Stroik的研究表明，聚合酶θ在某些方面表現(xiàn)出色，但在其他方面則不然。

Stroik說：“它會產(chǎn)生很多錯誤，而且無法一次性創(chuàng)建大片的DNA。整個發(fā)現(xiàn)非常美妙而又優(yōu)雅，因為兩種不同的酶在途徑步驟之間交替，互相幫助?！?/p>

當(dāng)發(fā)生雙鏈斷裂時，DNA的兩條鏈在同一位置切斷，就像剪刀剪斷一縷頭發(fā)一樣。聚合酶θ迅速行動，抓住兩條DNA的單鏈，將最接近斷裂點的堿基配對，并將它們固定在一起。

然而，這通常會在末端留下一些余下的單鏈DNA。聚合酶δ跳進來剪掉多余的單鏈，為聚合酶θ提供足夠的空間開始合成新的DNA以填補DNA鏈中的空隙。最后，聚合酶δ再次跳進來幫助聚合酶θ完成合成。

由于許多癌癥利用TMEJ途徑保持腫瘤活力，許多研究人員已經(jīng)致力于開發(fā)能夠干擾該途徑的藥物。這些新發(fā)現(xiàn)將有助于在聚合酶θ和δ的基礎(chǔ)研究中繼續(xù)進行研究，同時也有助于目前正在進行臨床試驗的聚合酶θ抑制劑等新型癌癥藥物。

參考文獻(xiàn)：“Stepwise requirements for polymerases δ and θ in theta-mediated end joining.”

編輯：周敏

排版：李麗