在過去的幾十年中，糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。盡管我們對這種疾病的許多方面已經(jīng)有了深入的了解，但糖尿病的發(fā)病機制仍然存在許多未解之謎。

當?shù)貢r間2023年10月25日，北京大學(xué)人民醫(yī)院紀立農(nóng)/韓學(xué)堯團隊最新研究成果“Rare Variant in Metallothionein 1E Increases the Risk of Type 2 Diabetes in a Chinese Population ”在線發(fā)表在國際權(quán)威糖尿病期刊Diabetes Care（IF=16.2）雜志上，該研究團隊進行了一系列的遺傳學(xué)研究、模型驗證和機制研究，深度探索了金屬硫蛋白1E（MT1E）在糖尿病發(fā)病中的作用及其機制，并為未來糖尿病治療提供了新的潛在靶點。

論文截圖

糖尿病是涉及全球的一個主要健康問題。隨著全球老齡化進程的加速和人們生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率預(yù)計將繼續(xù)上升，是世界上增長最快的慢性疾病之一。

中國是糖尿病大國，列居世界首位。據(jù)估算，我國有近1.5億糖尿病患者，其中2型糖尿病占90%以上，已經(jīng)成為威脅我國民眾健康的重大公共衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)問題。2型糖尿病是一種病因高度異質(zhì)性的慢性代謝性疾病，涉及到遺傳、環(huán)境、生活方式等多個因素。發(fā)病率與基因變異、生物通路或機制以及環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。

在過去的幾十年中，人們發(fā)現(xiàn)了許多與糖尿病相關(guān)的基因變異及其相關(guān)的生物通路或機制。隨著一種用于尋找與復(fù)雜遺傳疾病關(guān)聯(lián)基因的重要手段——全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的深入，已發(fā)現(xiàn)許多與2型糖尿病有關(guān)的常見和罕見遺傳變異，但總體上只能解釋遺傳性的一小部分。而對于復(fù)雜的2型糖尿病，先前的研究由于樣本量有限，未能檢測到一些重要的罕見變異。

為了補充全基因組關(guān)聯(lián)研究的不足，紀立農(nóng)/韓學(xué)堯團隊將早發(fā)糖尿病患者的遺傳學(xué)機制作為主要研究方向。他們采用全外顯子測序?qū)υ绨l(fā)糖尿病家系（家族中有成員在較早的年齡段就患有糖尿?。┻M行測序。經(jīng)過數(shù)據(jù)篩選，發(fā)現(xiàn)了一種與糖尿病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的罕見變異體——p.C36Y（rs766233163），位于金屬硫蛋白1E（MT1E）的基因中。至此，研究團隊確定MT1E的p.C36Y突變是最可能的潛在致病基因變異。

為進一步探索這一現(xiàn)象，研究者對MT1Ep.C36Y進行了更深入的研究。研究者對北京社區(qū)人群545名糖尿病患者、797名糖尿病前期患者和1282名糖耐量正常的人群進行測序，共發(fā)現(xiàn)了7名MT1Ep.C36Y攜帶者，這些攜帶者都是糖尿病前期或糖尿病患者。

根據(jù)蛋白質(zhì)序列中氨基酸位點的變化，研究者發(fā)現(xiàn)，與MT1Ep.C36C的患者相比，MT1Ep.C36Y的攜帶者表現(xiàn)出更高的HbA1c（過去三個月的血糖平均水平）、BMI、餐后血糖及胰島素水平，表現(xiàn)出高血糖、肥胖等代謝異常，人群隊列驗證MT1E p.C36Y與糖尿病的相關(guān)性。隨后研究者利用小鼠模型證明，MT1Ep.C36Y突變的過表達會導(dǎo)致小鼠的體重增加、血糖上升和脂肪肝等人類突變相似的表型，而過表達未突變的正常蛋白MT1E p.C36C的小鼠則表現(xiàn)出體重和血糖降低等人類突變相反的表型。

該研究揭示了MT1E p.C36Y與2型糖尿病及肥胖的關(guān)聯(lián)，并證實了MT1E基因?qū)μ谴x異常及肥胖的保護作用，提示MT1E可能是通過增強脂肪組織中的脂肪燃燒來改善代謝的，可能是潛在的降糖和減重藥物開發(fā)的靶點。

論文圖例

本研究是一項糖尿病遺傳-轉(zhuǎn)化研究，涵蓋從家系篩查、隊列驗證、功能研究和模型驗證的全過程。通過對比和分析這些人的基因序列，發(fā)現(xiàn)了與糖尿病風(fēng)險增加有關(guān)的罕見變異體，并深度揭示了MT1E基因及其p.C36Y變異在糖尿病中的作用，提出了糖尿病干預(yù)的新靶點。

北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科的鄒顯彤副研究員、胡夢蝶博士、黃秀婷博士和周靈麗副主任醫(yī)師為共同第一作者，韓學(xué)堯和紀立農(nóng)為共同通訊作者。該研究的部分工作得到了北京大學(xué)人民醫(yī)院中心實驗室的馬麗萍和何香軍等老師的協(xié)助。該項目為國家重點研發(fā)計劃和北京市自然科學(xué)基金所支持。

來源： 北大人民醫(yī)院