近日，奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所（IMBA）的科學(xué)家們已經(jīng)成功開發(fā)出一種多腔器官類器官，模擬了心臟錯(cuò)綜復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。這一人類心臟模型平臺(tái)能夠復(fù)制所有主要的胚胎心臟組織，包括右心室、左心室、心房、流出道和心房室道。該技術(shù)被開發(fā)者認(rèn)為將幫助科學(xué)家建立一個(gè)用于藥物開發(fā)、毒理學(xué)研究以及了解心臟發(fā)育的篩選平臺(tái)。

由Sasha Mendjan博士領(lǐng)導(dǎo)的IMBA團(tuán)隊(duì)在題為《多腔心臟樣體揭示人類心臟發(fā)育和心臟缺陷》的論文中報(bào)告了他們的研究成果。在論文中，研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)道：“我們建立了一個(gè)多腔心臟樣體平臺(tái)，揭示了相互作用的心房如何協(xié)調(diào)收縮，以及基因突變、藥物和環(huán)境因素如何影響發(fā)育中心臟的特定區(qū)域?！?/p>

心血管疾病是全球最主要的死因，但新療法在視野中只有寥寥無幾，開發(fā)新治療方法面臨著一個(gè)難題，即缺乏完整人類心臟的生理模型。同樣，先天性心臟?。–HD）是最常見的人類發(fā)育缺陷，也是胚胎和胎兒死亡最常見的原因，但相應(yīng)的治療方法寥寥無幾，因?yàn)槲覀儗?duì)為什么會(huì)出現(xiàn)這樣的缺陷知之甚少。作者繼續(xù)指出，在約56%的CHD病例中，潛在原因是未知的，但被認(rèn)為可能起源于未發(fā)現(xiàn)的基因突變、環(huán)境因素或兩者的組合。他們寫道：“由于人類胚胎心臟無法接觸，而且體外模型無法捕捉到突變、藥物和環(huán)境因素對(duì)不同心臟區(qū)域?qū)I(yè)功能的影響，因此很難確定其潛在原因。”

研究人員指出，我們?cè)诶斫庑呐K疾病和心臟畸形方面缺乏的是一個(gè)包括人類心臟主要區(qū)域的模型。他們繼續(xù)說：“為了找出可能的原因和預(yù)防措施，我們需要包含發(fā)展中人類心臟的所有區(qū)域的模型?！盡endjan和IMBA團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)出了他們認(rèn)為是第一個(gè)包括所有主要發(fā)展中心臟結(jié)構(gòu)的生理器官樣體模型，使研究人員能夠研究心臟疾病和發(fā)育。

在2021年，Mendjan實(shí)驗(yàn)室報(bào)告了首個(gè)由人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞形成的心臟狀器官模型。這些自組織的心臟狀體在胚胎發(fā)育的早期階段重現(xiàn)了心臟左心室的發(fā)育過程。Mendjan說：“這些心臟狀體是一個(gè)原理驗(yàn)證和一個(gè)重要的前進(jìn)步驟。盡管大多數(shù)成年疾病影響泵送氧合血液的左心室，先天缺陷主要影響與建立和維持循環(huán)至關(guān)重要的心臟其他區(qū)域?！?/p>

對(duì)于這項(xiàng)新研究，IMBA團(tuán)隊(duì)在之前的工作基礎(chǔ)上進(jìn)行了擴(kuò)展。研究人員首先單獨(dú)導(dǎo)出了每個(gè)發(fā)展中心臟結(jié)構(gòu)的器官樣體模型。Mendjan解釋說：“然后我們問自己：如果我們讓所有這些器官樣體一起共同發(fā)育，我們是否能夠得到一個(gè)像人類早期心臟一樣協(xié)調(diào)跳動(dòng)的心臟模型？”在將左心室和右心室、心房器官樣體一起培養(yǎng)后，研究人員感到驚訝?！笆聦?shí)上，一個(gè)電信號(hào)從心房傳播到左心室，然后傳播到右心室——就像動(dòng)物胚胎早期心臟發(fā)育中一樣。”Mendjan評(píng)論說：“我們現(xiàn)在第一次在人類心臟模型中觀察到了這一基本過程，涉及到所有心臟腔室。”

研究人員進(jìn)一步寫道：“當(dāng)我們?cè)诘?.5天將不同類型的心臟狀體放在一起時(shí)，它們?cè)?4小時(shí)后共同發(fā)育形成結(jié)構(gòu)連接。然而，它們保持了各自的獨(dú)特身份和腔室……只有在第3.5天結(jié)合、在電化學(xué)上連接并在第6.5天協(xié)調(diào)收縮時(shí)，心臟狀體才共同發(fā)育，展示出功能性的相互作用?！?/p>

雖然先前的心臟狀體模型使研究人員能夠研究腔室的形狀和組織結(jié)構(gòu)，但新開發(fā)的多腔心臟狀體使他們能夠更深入地研究區(qū)域基因表達(dá)差異如何導(dǎo)致特定腔室收縮模式以及它們之間的復(fù)雜通信。

研究人員已經(jīng)對(duì)早期心臟發(fā)育有了一些見解，特別是人類心臟是如何開始跳動(dòng)的——這迄今為止尚未被理解。Mendjan團(tuán)隊(duì)的博士生Alison Deyett是該研究的第一作者之一，她指出：“我們看到，隨著器官狀體腔室的發(fā)展，它們進(jìn)行了一個(gè)精密的領(lǐng)先和跟隨的舞蹈。起初，左心室腔室按照自己的節(jié)奏引導(dǎo)右心室和心房腔室。然后，隨著心房的發(fā)育——兩天后——心室跟隨心房的引導(dǎo)。這與在動(dòng)物中看到的情況相一致，在最終的起搏器控制心臟節(jié)奏之前。”

（多腔心形的橫斷面，房器為青色，左室器體為白色，右室器體為洋紅色。橫斷面?強(qiáng)調(diào)?多腔心形內(nèi)的空洞。）

除了研究人類發(fā)育外，多腔心臟狀體還使研究人員能夠調(diào)查特定腔室的缺陷。在一項(xiàng)原理驗(yàn)證中，Mendjan團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)缺陷的篩選平臺(tái)，他們研究了已知的致畸原和突變?nèi)绾瓮瑫r(shí)影響數(shù)百個(gè)心臟狀體?！澳壳?，我們?nèi)匀蝗狈τ糜谝愿咄亢鸵子诹炕姆绞窖芯恐禄欠褚鹛囟ㄐ呐K腔室缺陷的人體系統(tǒng)，”他們指出。

在人類中，已知的致畸原硝基噻唑胺和視黃醛衍生物——用于治療白血病、銀屑病和痤瘡的一類物質(zhì)——被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致胎兒心臟嚴(yán)重缺陷。這兩種致畸原都在心臟狀體中引起了類似的嚴(yán)重腔室特定缺陷。同樣，三個(gè)心臟轉(zhuǎn)錄因子基因的突變導(dǎo)致了人類發(fā)育中觀察到的腔室特定缺陷。“心臟狀體平臺(tái)可以用于分解人類發(fā)育階段和特定腔室的基因性心臟缺陷，包括規(guī)范、形態(tài)和功能，而無需胚胎中存在的代償機(jī)制，”他們?cè)诳偨Y(jié)中表示?！拔覀兊臏y試表明，多腔心臟狀體重現(xiàn)了胚胎心臟發(fā)育，并可以高度特異地揭示對(duì)整個(gè)心臟的破壞性影響。我們使用整體方法同時(shí)查看多個(gè)輸出?！?/p>

（多腔心形細(xì)胞可以在不同的?組合中進(jìn)行高通量培養(yǎng)。特寫顯示的是多腔心形的橫斷面，心形的房型為青色，左室型為白色，右室型為洋紅色。）

未來，多腔心臟狀體可能用于毒理學(xué)研究和開發(fā)具有特定腔室效應(yīng)的新藥物?！霸撈脚_(tái)允許我們?cè)趩蝹€(gè)心臟狀體、在相互作用的亞腔室內(nèi)以及在整個(gè)多腔心臟狀體中篩選特定藥物效應(yīng)，”他們聲稱?！袄?，房性心律失常是普遍存在的，但我們目前沒有良好的藥物來治療，一個(gè)原因是迄今為止沒有模型包括所有協(xié)調(diào)工作的心臟發(fā)育中的區(qū)域?！盡endjan補(bǔ)充說：“盡管心臟缺陷很常見，包括是流產(chǎn)的主要原因，但個(gè)體起源通常仍然是未知的?！?/p>

未來，從患者源干細(xì)胞中發(fā)展出的心臟狀體可能能夠深入了解發(fā)育缺陷及其如何治療和預(yù)防。Mendjan團(tuán)隊(duì)特別有興趣利用多腔心臟狀體來進(jìn)一步了解心臟的進(jìn)一步生長和再生潛力。

研究人員總結(jié)道：“總的來說，這些結(jié)果驗(yàn)證了我們可以在人類多腔心臟平臺(tái)中識(shí)別出已知致畸原和致心律失常藥物的早期發(fā)育效應(yīng)，并將這些效應(yīng)與患者觀察到的心臟缺陷聯(lián)系起來。因此，我們的工作在從治療開發(fā)到環(huán)境研究等多個(gè)方面對(duì)人類心臟生物學(xué)的影響具有廣泛的意義?！?/p>

IMBA已將多腔心臟器官樣體技術(shù)的獨(dú)家許可授予了HeartBeat.bio，這是由Mendjan共同創(chuàng)立的IMBA分拆公司。

參考文獻(xiàn)：“Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects.”

編輯：王洪

排版：李麗