神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病或阿爾茨海默病，通常與腦部蛋白聚集的沉積有關(guān)。這些聚集物在細(xì)胞廢物清除系統(tǒng)存在缺陷或超負(fù)荷時(shí)積累。最近，由博魯姆大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組揭示了免疫系統(tǒng)中主要與信號(hào)傳導(dǎo)過程相關(guān)的蛋白NEMO如何防止帕金森病中發(fā)生的蛋白聚集。

該研究結(jié)果發(fā)表在《自然通訊》上，題為“NEMO通過與p62的共沉淀重塑α-突觸核蛋白聚集界面并充當(dāng)自噬適配器”。

研究人員寫道：“NEMO是一種泛素結(jié)合蛋白，它通過調(diào)節(jié)天然免疫信號(hào)中的經(jīng)典NF-κB通路激活，參與細(xì)胞死亡調(diào)控和宿主-病原體相互作用?！彼麄?cè)谖恼轮羞M(jìn)一步指出：“在這里，我們發(fā)現(xiàn)NEMO在通過促進(jìn)蛋白聚集的自噬體清除中，發(fā)揮了NF-κB獨(dú)立的功能。NEMO缺陷的細(xì)胞在蛋白毒性壓力下積累了錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，并對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的挑戰(zhàn)產(chǎn)生了脆弱性?！?/p>

與跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，博魯姆大學(xué)的研究小組更深入地了解了α-突觸核蛋白降解的機(jī)制：注定要降解的細(xì)胞蛋白被標(biāo)記，以便細(xì)胞廢物處理系統(tǒng)可以識(shí)別這些蛋白質(zhì)。這個(gè)標(biāo)記由一串泛素分子鏈組成。博魯姆大學(xué)的Konstanze Winklhofer教授表示：“根據(jù)這些泛素分子鏈的連接方式以及泛素鏈的長(zhǎng)度和結(jié)構(gòu)，細(xì)胞廢物處理系統(tǒng)可以識(shí)別標(biāo)記的蛋白質(zhì)通過哪個(gè)途徑降解?！?/p>

在先前的研究中，該研究小組已經(jīng)表明，在神經(jīng)細(xì)胞中，一種特定形式的泛素鏈，即所謂的線性泛素鏈，在蛋白聚集物上積累，并減少蛋白質(zhì)聚集物的毒性。研究人員現(xiàn)在終于揭示了這種保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)NEMO與蛋白質(zhì)聚集物上的線性泛素鏈結(jié)合，促進(jìn)α-突觸核蛋白的降解。

Winklhofer解釋說：“有趣的是，通過抑制自噬，可以阻止NEMO的保護(hù)作用?！毖芯啃〗M發(fā)現(xiàn)NEMO與自噬機(jī)制中的一種蛋白質(zhì)相互作用。通過在α-突觸核蛋白聚集物上形成一個(gè)由線性泛素鏈、NEMO和被稱為p62的蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，p62可以以凝聚物的形式排列，這對(duì)于自噬機(jī)制有效地招募到蛋白質(zhì)聚集物至關(guān)重要。

Winklhofer教授說：“在研究過程中的一個(gè)里程碑是與舊金山大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家進(jìn)行的一次對(duì)話，他們聯(lián)系我關(guān)于一個(gè)有趣的病例?！彼拿绹?guó)同行正在治療一位在40多歲時(shí)患上進(jìn)行性帕金森病的患者。因此，他們進(jìn)行了基因測(cè)試，發(fā)現(xiàn)該患者在NEMO基因中有一種罕見的突變。Winklhofer教授說：“我們對(duì)NEMO變體的生化和細(xì)胞生物學(xué)特性的研究表明，它無法與線性泛素鏈結(jié)合，因此無法結(jié)合到蛋白質(zhì)聚集物上?！?NEMO功能的喪失影響了p62在α-突觸核蛋白聚集物上的凝聚物形成，并破壞了它們的降解。

該研究小組正在進(jìn)行后續(xù)研究，探索NEMO和線性泛素鏈在新的治療策略中的潛力。

參考文獻(xiàn)：“NEMO reshapes the α-Synuclein aggregate interface and acts as an autophagy adapter by co-condensation with p62.”

編輯：王洪

排版：李麗