骨關(guān)節(jié)炎是一種影響全球眾多患者的疾病，目前尚無已獲批使用的改變疾病進(jìn)程的骨關(guān)節(jié)炎藥物。12月15日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所于寅、陳飛團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣西醫(yī)科大學(xué)姚軍團(tuán)隊(duì)在美國化學(xué)會(huì)藥學(xué)旗艦期刊《分子藥劑學(xué)》上發(fā)表最新研究成果。

該研究發(fā)現(xiàn)，一種被FDA批準(zhǔn)的小分子藥物——雙硫侖（DSF）除了可以戒酒，竟然可能成為治療骨關(guān)節(jié)炎的新希望。

該工作系統(tǒng)研究了雙硫侖在體外和體內(nèi)關(guān)節(jié)炎模型中改善炎癥微環(huán)境的作用機(jī)制，并構(gòu)建了雙層封裝的可注射微凝膠體系實(shí)現(xiàn)雙硫侖在關(guān)節(jié)內(nèi)的有效控釋，從而優(yōu)化了藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)，證明了其在大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中抑制炎癥和軟骨下骨退化，并促進(jìn)軟骨組織再生的作用。

該工作展示了重新利用FDA批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行骨關(guān)節(jié)炎治療的潛力，并為關(guān)節(jié)內(nèi)遞送小分子藥物提高療效開發(fā)了有轉(zhuǎn)化潛力的生物材料藥物遞送平臺。

戒酒藥雙硫侖是一種臨床批準(zhǔn)用于治療酒精依賴癥的藥物，它可以抑制炎性小體活化，并在白細(xì)胞介素?1β?誘導(dǎo)的心臟損傷中發(fā)揮保護(hù)作用。然而，由于其水溶性和穩(wěn)定性較差，限制了其在關(guān)節(jié)腔封閉腔隙中的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)，因此其在治療骨關(guān)節(jié)炎方面的功效仍有待探索。

為了克服這一難題，研究者們首先評估了雙硫侖的細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)其在每毫升100納克的濃度以下沒有明顯的細(xì)胞毒性，且對軟骨細(xì)胞在促炎因子“白介素-1”刺激下具有保護(hù)效果。此外，雙硫侖顯著抑制了促炎細(xì)胞因子的表達(dá).

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了一種雙層包封方法，將雙硫侖封裝于聚乳酸-乙醇酸共聚物的納米顆粒中，并通過微流控的方法進(jìn)一步將納米顆粒包封在明膠甲基丙烯酸酯微凝膠中。結(jié)果表明，微凝膠雙層封裝的方式減少了雙硫侖在前期的藥物突釋，延長了雙硫侖的治療窗口，雙層包封的方法也提高了其在關(guān)節(jié)病灶內(nèi)的停留時(shí)間，優(yōu)化了雙硫侖的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。

最后，在以碘乙酸鹽誘導(dǎo)的大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中，研究發(fā)現(xiàn)雙硫侖從微凝膠中持續(xù)釋放，減輕了軟骨炎癥和軟骨下骨侵蝕，并能促進(jìn)軟骨組織再生修復(fù)。

這項(xiàng)工作針對骨關(guān)節(jié)炎疾病的炎癥微環(huán)境，探索了針對炎癥小體活化抑制的全新治療策略。同時(shí)該工作針對新靶點(diǎn)，發(fā)掘了?FDA?批準(zhǔn)的“老藥”雙硫侖治療骨關(guān)節(jié)炎的“新用途”，為骨關(guān)節(jié)炎患者提供了潛在的治療手段，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.3c00462

來源：《分子藥劑學(xué)》