本報(bào)訊 美國科學(xué)家日前創(chuàng)建并篩選了一個(gè)化合物庫，共選出 45000 個(gè)新化合物。所有這些化合物中均含有廣泛用于免疫系統(tǒng)抑制劑的化學(xué)元素。同時(shí)，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了一種可預(yù)防再灌注損傷（組織損傷性常見手術(shù)并發(fā)癥）、心臟病發(fā)作、卒中等并發(fā)癥的化合物。

約翰斯 · 霍普金斯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)將此新發(fā)現(xiàn)的化合物稱為 rapadocin，并為它和相關(guān) 45000 種化學(xué)同類物申請了專利。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)還將此藥授權(quán)給總部位于巴爾的摩的生物科技公司 Rapafusyn Pharmaceuticals。該研究主管劉鈞系該公司聯(lián)合創(chuàng)始人，同時(shí)也是約翰斯 · 霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與腫瘤學(xué)教授。研究人員表示，該藥必須經(jīng)過大量人體安全和效益研究后方可出售或用于臨床。

研究人員日前在《自然—化學(xué)》雜志上報(bào)告了這一研究成果。

劉鈞是該校藥品庫監(jiān)管員。該藥品庫中收錄了世界范圍內(nèi)應(yīng)用的數(shù)千種藥物。他表示：“再灌注損傷是常見的術(shù)后并發(fā)癥，在老年人中尤為常見?！?/p>

在手術(shù)后，當(dāng)醫(yī)生松開血管鉗，大量含氧血液流回暫時(shí)缺血的組織，此時(shí)就會發(fā)生損傷。血流波動會沖擊組織，造成發(fā)炎和器官損傷。在心臟病發(fā)和卒中后，阻塞動脈重新疏通時(shí)，也會出現(xiàn)這種情況。目前，大量治療再灌注損傷的藥物正在研究中，其中血液稀釋劑和抗炎藥物等部分藥物對某些情況成效甚微。

劉鈞之前在博士后培訓(xùn)那幾年，主要研究雷帕霉素的工作原理。該藥通過抑制免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，是腎移植患者的常用藥，用于預(yù)防新器官排斥。

劉鈞說：“我一直覺得雷帕霉素的性質(zhì)很有意思，該藥非常穩(wěn)定——因?yàn)樘厥獾幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，其細(xì)胞吸收率高?！?/p>

雷帕霉素和另一種免疫抑制藥 FK506 含有一種獨(dú)特的化學(xué)支架，幾乎可以形成半環(huán)。該半環(huán)叫作 FKBP 結(jié)合域，在兩種藥物中幾乎完全一樣。而另一半叫作效應(yīng)域，每種藥物都不同。這些藥物的 FKBP 結(jié)合域有諸多優(yōu)勢，包括穩(wěn)定、在體內(nèi)分布較多等。效應(yīng)域能讓每種藥物以不同蛋白為靶點(diǎn)抑制免疫系統(tǒng)或癌細(xì)胞生長。

了解雷帕霉素和 FK506 的獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)后，劉鈞想知道是否能通過將雷帕霉素的效應(yīng)域替換為新的成分來構(gòu)建類似的環(huán)形分子，從而將人類疾病的其他蛋白作為靶點(diǎn)。

為此，劉鈞及團(tuán)隊(duì)以 FKBP 結(jié)合域和不同的效應(yīng)域構(gòu)建了 45000 種化合物組合。研究人員首先將 45000 種化合物分為 3000 個(gè)小組，然后測試每組化合物是否會阻斷再灌注損傷的相關(guān)化學(xué)通路。

該通路是一種泵系統(tǒng)，稱為平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ENT），可將腺苷分子（一種重要的生物信使）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞中。嚴(yán)重缺氧的組織可產(chǎn)生大量腺苷。腺苷可通過與細(xì)胞表面的受體連接，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞免受傷害。為了控制腺苷與其受體的連接數(shù)量和時(shí)長，細(xì)胞可通過 ENT 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并將腺苷吞入細(xì)胞中，從而抑制其活性?！耙虼?，我們的目標(biāo)是延長腺苷留在細(xì)胞外的時(shí)間，以防止再灌注損傷?！?劉鈞說。

為了將腺苷留在細(xì)胞外，研究人員研究了多種化合物，這些化合物均能抑制 ENT 活性并將大多數(shù)腺苷留在細(xì)胞外，進(jìn)而盡可能延長其組織保護(hù)效果。其中一種化合物脫穎而出，他們將其命名為 rapadocin。

在對 25 只小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室研究中，研究人員向所有小鼠體內(nèi)注入 rapadocin，后摘除其一個(gè)腎，并夾住另一個(gè)腎 45 分鐘。24 小時(shí)后對小鼠采血，以測定肌苷酸和氮的含量，因?yàn)檫@兩種物質(zhì)都是再灌注損傷的標(biāo)志物。

結(jié)果顯示，給予 rapadocin 的小鼠肌苷酸含量比給予抵消 rapadocin 效果藥物的對照組小鼠低了 1/3，氮含量低一半。

目前，Rapafysyn Pharmaceuticals 公司正在研發(fā) rapadocin，以期能夠治療再灌注腎損傷。（趙熙熙）

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41557-018-0187-4

來源：科學(xué)網(wǎng)