隨著中國(guó)人口老齡化加劇，阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）和其他失智癥患者人群不斷增大。在阿爾茲海默病患者的大腦中，常伴隨有毒性的β淀粉樣蛋白（Aβ）的聚集，靶向清除Aβ毒性蛋白是極具前景的阿爾茲海默病藥物研發(fā)策略。

北京時(shí)間1月31日零時(shí)，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所研究員詹陽(yáng)團(tuán)隊(duì)在《神經(jīng)元》發(fā)表最新研究成果。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種神經(jīng)調(diào)控策略，可靶向調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞，并實(shí)現(xiàn)阿爾茲海默病相關(guān)病理蛋白的清除，在此過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了神經(jīng)保護(hù)策略，在清除大腦中Aβ毒性蛋白的同時(shí)，也避免了其他有用神經(jīng)元受到損傷。

“小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控方法有限，該研究給出一種光遺傳調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的有效刺激方法,發(fā)現(xiàn)刺激小膠質(zhì)細(xì)胞可以增強(qiáng)它們的吞噬功能，加快清除阿爾茲海默病中的Aβ毒性蛋白。該研究給出了一種神經(jīng)保護(hù)新策略的可能，有助于對(duì)阿爾茲海默病病理機(jī)制的理解和治療策略開(kāi)發(fā)?！敝袊?guó)科學(xué)院院士、浙江大學(xué)教授段樹民對(duì)該成果評(píng)價(jià)道。

光調(diào)控大腦“衛(wèi)士” 清除AD毒性蛋白

免疫細(xì)胞作為防止病毒、細(xì)菌等病原體入侵人體的“衛(wèi)士”，是免疫系統(tǒng)中不可或缺的組成部分。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的免疫細(xì)胞類型，其主要功能是監(jiān)測(cè)和清除有害物質(zhì),如細(xì)菌、病毒和死亡或受損的神經(jīng)細(xì)胞。

在阿爾茲海默病患者的大腦中，常伴隨著Aβ毒性蛋白聚集這一現(xiàn)象。而以往的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞在Aβ毒性蛋白聚集中發(fā)揮作用，但對(duì)于靶向動(dòng)態(tài)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞是否可以影響Aβ聚集及其同神經(jīng)元之間的關(guān)聯(lián)尚不明確。

另一方面，傳統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)控方法大多針對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行操作，針對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞開(kāi)展神經(jīng)調(diào)控與探究?jī)?nèi)在調(diào)控機(jī)理的相關(guān)研究目前較少。

對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)成功建立了一套在體外和體內(nèi)特異性去極化激活小膠質(zhì)細(xì)胞的方法。研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)光遺傳手段激活小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞去極化可以促進(jìn)腦實(shí)質(zhì)中Aβ毒性蛋白的清除。

“在神經(jīng)細(xì)胞中，去極化會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏漠a(chǎn)生，這是神經(jīng)細(xì)胞興奮時(shí)的一種電位變化。去極化是一種非常重要的生理過(guò)程，它可以影響許多細(xì)胞的功能和代謝。”論文第一作者、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)博士生呂澤中解釋道。

光遺傳激活小膠質(zhì)細(xì)胞增強(qiáng)阿爾茨海默病小鼠模型腦中的Aβ清除 研究團(tuán)隊(duì)供圖

詹陽(yáng)（右）與呂澤中（左）一起觀察實(shí)驗(yàn)樣本 深圳先進(jìn)院腦所供圖

另一方面，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中證明，通過(guò)在小鼠大腦的腦區(qū)中植入光纖，發(fā)現(xiàn)光遺傳激活小膠質(zhì)細(xì)胞可以導(dǎo)致光照區(qū)域的細(xì)胞數(shù)量、形態(tài)發(fā)生明顯變化。光遺傳調(diào)控針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞具有靶向性和特異性，非光照區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞沒(méi)有變化，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞也不受到影響。

歷時(shí)五年 解決“雙刃劍”難題

2019年，詹陽(yáng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)始探索穩(wěn)定操控小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)調(diào)控策略，通過(guò)靶向調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞達(dá)到對(duì)相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的治療效果。然而，想要特異性精準(zhǔn)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞并非易事。

“小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦的免疫細(xì)胞，穩(wěn)定操控該類型細(xì)胞具有不確定性的困難。”論文通訊作者詹陽(yáng)介紹，在深入探究光遺傳調(diào)控的機(jī)制研究中，他們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)光遺傳手段激活小膠質(zhì)細(xì)胞不僅可以有效促進(jìn)腦中Aβ毒性蛋白的清除，但同時(shí)也會(huì)增強(qiáng)對(duì)神經(jīng)突觸的消除，對(duì)其他有用的神經(jīng)元造成損傷。

“不同時(shí)長(zhǎng)的光刺激帶來(lái)不同的激活效果，刺激時(shí)間越長(zhǎng)，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)包裹更多的神經(jīng)突觸。就像‘雙刃劍’一樣，如何即清除有毒的Aβ蛋白，又保護(hù)神經(jīng)元突觸，是我們?cè)谘芯窟^(guò)程中遇到的最大困難。”詹陽(yáng)說(shuō)道。

研究團(tuán)隊(duì)在探究機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)，光刺激小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)突觸丟失同時(shí)，而補(bǔ)體通路分子——C1q升高，且與神經(jīng)突觸形成了更緊密的關(guān)聯(lián)，提示小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)C1q介導(dǎo)神經(jīng)突觸丟失。

為進(jìn)一步解決“雙刃劍”難題，在阿爾茲海默病小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用光遺傳手段激活小膠質(zhì)細(xì)胞的同時(shí)，抑制補(bǔ)體通路分子C1q，不僅可以清除阿爾茲海默病小鼠模型大腦中的Aβ毒性蛋白，且不會(huì)發(fā)生神經(jīng)突觸被吞噬的現(xiàn)象。

研究團(tuán)隊(duì)合影 深圳先進(jìn)院腦所供圖

基于此，該研究建立了一種靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)調(diào)控方法，揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的兩條獨(dú)立吞噬路徑，分別作用于毒性蛋白和神經(jīng)突觸，為神經(jīng)退行性疾病中的毒性蛋白聚集治療提供了新思路和新策略。

詹陽(yáng)介紹，下一步，研究團(tuán)隊(duì)將圍繞光刺激小膠質(zhì)細(xì)胞，深入研究小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力增加的機(jī)制。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還將開(kāi)發(fā)多種神經(jīng)調(diào)控策略，通過(guò)多策略聯(lián)合的方式，在其他神經(jīng)退行性疾病中進(jìn)行嘗試。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.003

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)