藥物耐受是腫瘤治療面臨的挑戰(zhàn)，也是導致癌癥治療失敗的主要原因之一。結直腸癌是消化道惡性腫瘤。結直腸癌的發(fā)病率和致死率均位居各癌種前列。臨床上通常采用單一或多種化療藥物聯(lián)合的治療方案，但長期化療易產生耐藥性，是腫瘤致死的主要原因。然而，目前臨床治療沒有克服腫瘤耐藥的有效手段。

1月30日，中國科學院動物研究所劉壘研究組聯(lián)合南開大學生命科學學院陳佺課題組和數(shù)學科學學院胡剛課題組，在《自然-癌癥》（Nature Cancer）上發(fā)表了題為Targeted activation of ferroptosis in colorectal cancer via LGR4 targeting overcomes acquired drug resistance的研究論文。該研究報道了結直腸癌化療耐藥性產生的新機制，并首次篩選出靶向耐藥結直腸癌的單克隆抗體LGR4-mAb（該抗體有望用于臨床治療）。

該研究構建了結直腸癌病人來源的腫瘤類器官庫，對比了化療藥敏感和耐藥的腫瘤類器官的基因轉錄組，發(fā)現(xiàn)了LGR4/Wnt/β-catenin信號通路的高度激活與腫瘤耐藥密切相關。研究篩選出高度特異的靶向LGR4的單克隆抗體。該抗體能夠顯著抑制腫瘤耐藥性。機制分析揭示，該抗體可以抑制Wnt/β-catenin通路的激活，并下調鐵死亡抵抗基因SLC7A11的轉錄。當與化療藥物聯(lián)合使用時，LGR4的單克隆抗體靶向Wnt/β-catenin信號通路，促使結直腸癌細胞發(fā)生鐵死亡。

綜上，該研究揭示了LGR4/Wnt/β-catenin信號通路調控鐵死亡的新機制，并通過特異性靶向LGR4促使化療藥在結直腸癌治療中誘導癌細胞鐵死亡。研究在揭示結直腸癌耐藥性產生機制的基礎上發(fā)展出克服腫瘤耐藥的新策略，具有重要的臨床意義。

研究工作得到國家自然科學基金和國家重點研發(fā)計劃的支持。

研究揭示結直腸癌耐藥新機制

來源：中科院