骨關(guān)節(jié)炎是種常見的關(guān)節(jié)退行性衰老疾病,隨著社會人口老齡化加劇,越來越多的人被骨關(guān)節(jié)炎困擾。盡管人們有多種骨關(guān)節(jié)炎干預(yù)手段,但目前尚無能改變疾病進程的治療方法。

近日,國家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍團隊與清華大學(xué)長庚醫(yī)院教授余家闊團隊合作,構(gòu)建的軟骨組織特異性藥物儲庫平臺,可顯著改善抗骨關(guān)節(jié)炎藥物的藥代動力學(xué),提升治療效果。相關(guān)研究已在線發(fā)表于《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》。

神奇!納米藥物“偽裝”細胞 建立“藥庫”應(yīng)對疾病-肽度TIMEDOO

骨關(guān)節(jié)炎的納米藥物治療。AI生成圖片

難題

骨關(guān)節(jié)炎的特征為關(guān)節(jié)軟骨磨損、滑膜炎癥和病理性軟骨下骨重塑,導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)長期慢性疼痛并最終發(fā)展為關(guān)節(jié)功能障礙。

“這是種長期慢性疾病,門診時經(jīng)常碰到關(guān)節(jié)已經(jīng)疼了好幾年的患者。”論文共同第一作者、博士生鄧榮輝告訴《中國科學(xué)報》。

目前,臨床上對骨關(guān)節(jié)炎的治療分五個階段,但各種方案均有局限。運動方案需要堅持鍛煉,患者很難堅持將關(guān)節(jié)周圍肌肉練到一定強度;手術(shù)方案包括關(guān)節(jié)鏡清理、截骨保膝和人工關(guān)節(jié)置換,都無法將已磨損的軟骨恢復(fù)如初;藥物治療方面目前只有非甾體類消炎藥用于臨床,其主要作用是消炎和止痛,對嚴重骨關(guān)節(jié)炎患者不能治本。

由于關(guān)節(jié)軟骨沒有血管,在全身系統(tǒng)性給藥情況下,軟骨內(nèi)藥物會分布不足。直接關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是增加藥物在關(guān)節(jié)內(nèi)利用率和最小化全身不良反應(yīng)的一種方法。然而,即使對關(guān)節(jié)腔局部給藥,藥物也會通過關(guān)節(jié)滑膜毛細血管和淋巴引流被迅速清除,導(dǎo)致藥物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)滯留時間短暫。而在關(guān)節(jié)腔內(nèi)殘留的少量藥物進一步被關(guān)節(jié)軟骨細胞外基質(zhì)致密的空間結(jié)構(gòu)限制,阻礙了藥物向軟骨組織內(nèi)滲透和進一步被軟骨細胞攝取。

“骨關(guān)節(jié)炎藥物治療的挑戰(zhàn)之一是長時間維持軟骨組織內(nèi)藥物濃度?!编嚇s輝說,“一方面,目前的口服藥具有一定的胃腸道副作用,慢性疾病需要長期服藥,很容易引發(fā)胃潰瘍及其他并發(fā)癥;另一方面,高頻率給患者進行關(guān)節(jié)腔注射,會增加關(guān)節(jié)腔感染的風(fēng)險?!?/p>

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仿生軟骨細胞納米藥物制備流程、作用機制和療效評估。受訪者供圖

啟發(fā)

“當前,已有不少藥物被發(fā)現(xiàn)能在體外或者小動物研究上延緩骨關(guān)節(jié)炎進展,卻失敗在臨床試驗上?!编嚇s輝解釋說,“其中一個原因就是關(guān)節(jié)內(nèi)藥物代謝比較快,所以我們一直在這個方面尋找解決方案。”

聶廣軍團隊長期致力于利用細胞膜-納米技術(shù)增強多種疾病治療方面的研究。通過腫瘤細胞膜與細菌內(nèi)膜的共同遞送,制備成個性化的雜合膜納米腫瘤疫苗;利用中性粒細胞膜中和炎癥因子的特性及微針經(jīng)皮遞送系統(tǒng);包括提出利用血小板膜納米海綿對抗血小板藥物特異性逆轉(zhuǎn)的策略等。而余家闊團隊擅長骨與關(guān)節(jié)傷病的基礎(chǔ)與臨床研究,通過生物力學(xué)、結(jié)構(gòu)及生化刺激的協(xié)同作用構(gòu)建異質(zhì)性工程半月板;利用DNA水凝膠抗摩擦系統(tǒng)提升干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎療效,減緩軟骨退變等。

這種多學(xué)科交叉、融合、滲透的合作方式,決定了聯(lián)合團隊以臨床需求為導(dǎo)向,優(yōu)勢互補,深層次合作的特點。研究中,聯(lián)合團隊發(fā)現(xiàn)軟骨組織由軟骨細胞和致密的納米纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成,單一類型的軟骨細胞生長在軟骨細胞外基質(zhì)中,會通過細胞表面的膜蛋白與細胞外基質(zhì)發(fā)生相互作用。

“受軟骨細胞與細胞外基質(zhì)相互作用的啟發(fā)。”論文共同第一作者和共同通訊作者、國家納米科學(xué)中心副研究員趙瑞芳說,“我們將軟骨細胞的細胞膜提出后,展示在納米藥物表面,從而形成了縮小版的模仿‘軟骨細胞’。這樣,納米藥物就能像軟骨細胞一樣黏附在軟骨細胞外基質(zhì)上長期保存,避免被代謝掉。”

策略

研究人員發(fā)現(xiàn),軟骨細胞膜表面的膜蛋白,比如多種整合素受體及部分CD蛋白家族成員能分別與Ⅱ型膠原、纖連蛋白及透明質(zhì)酸等軟骨基質(zhì)成分結(jié)合。這些膜蛋白存在于仿生納米藥物表面,使納米藥物特異性地和軟骨細胞外基質(zhì)結(jié)合,從而“鉚”在細胞外基質(zhì)上。同時,仿生納米藥物表面包的細胞膜來自于軟骨細胞,而目標治療細胞也是軟骨組織中的軟骨細胞。兩者具有同源靶向性,其被軟骨細胞內(nèi)吞的能力也得到增強。

基于此,聯(lián)合團隊利用納米技術(shù),巧妙地設(shè)計出一種基于細胞與細胞外基質(zhì)相互作用的軟骨組織原位“納米藥物庫”,將藥物“偽裝”在軟骨組織內(nèi)進行長期治療。

“納米藥物黏附在軟骨細胞外基質(zhì)上,既可以被軟骨細胞攝取到細胞質(zhì)發(fā)揮作用,也可以通過局部緩釋藥物,延長有效藥物作用時間,起到長期增強療效的作用?!编嚇s輝補充說,“這種軟骨特異性的納米藥物庫不僅能減少患者的注射次數(shù),還能讓軟骨組織及細胞長期處于有益的微環(huán)境?!?/p>

研究人員利用一種聚合物納米顆粒,將其黏附于大鼠及人源退變軟骨外基質(zhì),發(fā)現(xiàn)可在大鼠軟骨組織內(nèi)滯留超過一個月。體外模擬的滑液清除實驗表明,一種負載信號通路抑制劑的聚合物納米顆粒顯著下調(diào)了炎癥條件下,大鼠及人軟骨移植物的分解代謝活性。在大鼠及比格犬骨關(guān)節(jié)炎模型中,有效恢復(fù)了模型動物的病理性步態(tài)、抑制軟骨下骨重塑并有效減緩了軟骨組織退變。

論文審稿人認為,使用膜包覆納米載體結(jié)合細胞外基質(zhì)并靶向治療骨關(guān)節(jié)炎是一項“有趣又巧妙的方法”,該工作提出一種創(chuàng)新策略改善藥物在軟骨中的保留,并使藥物緩慢釋放至組織中,這種藥物儲庫平臺可以顯著提升藥物長效治療效果。

“構(gòu)建‘藥物庫’進行長效治療的藥物遞送體系,有望搭載其它用于骨關(guān)節(jié)炎治療的藥物,比如一些無法保留藥物導(dǎo)致臨床試驗失敗的小分子藥物、核酸藥或者蛋白藥?!壁w瑞芳說。

目前,聯(lián)合團隊已開始申請進行臨床試驗。期待這種藥物遞送體系能為骨關(guān)節(jié)炎患者帶來福音。

相關(guān)論文信息:https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adh9751

來源:中國科學(xué)報