結(jié)核病由細(xì)菌性病原體結(jié)核分枝桿菌（Mtb）感染引起，每年造成千萬人感染，百萬人死亡，是包括我國在內(nèi)的全球重點(diǎn)防控的慢性傳染病?？菇Y(jié)核新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和功能機(jī)制研究是抗結(jié)核藥物開發(fā)的關(guān)鍵。

在抗結(jié)核靶標(biāo)通路選擇策略上，靶向細(xì)胞壁通路的藥物被同時用于治療敏感結(jié)核病和耐藥結(jié)核病，是國際公認(rèn)的抗結(jié)核最有效的策略，因此細(xì)胞壁通路關(guān)鍵酶也是國際上競相追逐的研究熱點(diǎn)。

Rv3806c作為一種參與細(xì)胞壁前體生產(chǎn)的膜蛋白磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(PRTase)，被認(rèn)為是極具潛力的抗結(jié)核新靶標(biāo)，其功能機(jī)制研究有望為解決日益嚴(yán)重的耐藥結(jié)核提供新思路。

在世界防治結(jié)核病日到來之際，中國科學(xué)院院士、南開大學(xué)教授饒子和團(tuán)隊/上?？萍即髮W(xué)助理教授張璐團(tuán)隊首次揭示了Rv3806c的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)。

該成果分別解析了Rv3806c與其受體底物和供體底物結(jié)合復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，揭示了該蛋白在細(xì)菌質(zhì)膜上催化磷酸核糖轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，為研究Rv3806c作為新靶點(diǎn)的靶向性藥物研發(fā)提供了重要的理論基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果近日在國際微生物領(lǐng)域權(quán)威期刊《自然—微生物學(xué)》發(fā)表。

Rv3806c功能和整體結(jié)構(gòu) 南開大學(xué)供圖

?

Rv3806c的詳細(xì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)與功能 南開大學(xué)供圖

該工作還通過結(jié)構(gòu)和功能研究，解釋了臨床在Rv3806c上突變造成乙胺丁醇耐藥的機(jī)制，表明位于三聚體界面的磷脂結(jié)合位點(diǎn)通過一種可能的變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制影響三聚體的PRTase，從而介導(dǎo)臨床乙胺丁醇耐藥。

“此項工作是我們?nèi)髮W(xué)聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊聚焦抗結(jié)核細(xì)胞壁合成全新靶點(diǎn)的又一項重要成果，為系統(tǒng)性理解Mtb獨(dú)特復(fù)雜的細(xì)胞壁組裝的分子機(jī)制和靶向細(xì)胞壁的抗結(jié)核新藥發(fā)現(xiàn)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。”張璐說。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41564-024-01643-8

來源：《自然—微生物學(xué)》