針對(duì)T細(xì)胞惡性腫瘤的抗癌策略與針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤的策略有所不同。以清除癌變和非癌變的B細(xì)胞為例的策略聽起來極端，但不會(huì)讓患者過度容易感染。事實(shí)上，大多數(shù)患者可以在沒有B細(xì)胞的情況下存活。然而，情況對(duì)于T細(xì)胞并非如此。如果一種治療方法同時(shí)清除了正常和癌變的T細(xì)胞，將使患者沒有功能性的免疫系統(tǒng)，并且面臨著高死亡風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗麄內(nèi)菀赘腥尽?/p>

為了針對(duì)T細(xì)胞惡性腫瘤，例如T細(xì)胞白血病和淋巴瘤，約翰斯·霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們開發(fā)了一種抗體藥物結(jié)合物（ADC）。它以T細(xì)胞受體β鏈恒定區(qū)域1（TRBC1）為靶標(biāo)，比起非癌變的T細(xì)胞，更有效地殺死癌變的T細(xì)胞。在最近發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究中，題為“用于治療T細(xì)胞癌的TRBC1靶向抗體-藥物結(jié)合物”的文章中，約翰斯·霍普金斯團(tuán)隊(duì)報(bào)告說，他們的ADC可以在體外殺死TRBC1+癌細(xì)胞，并在小鼠模型中治愈人類T細(xì)胞癌。

基本上，ADC結(jié)合了一個(gè)針對(duì)TRBC1的抗體和一種名為SG3249的抗癌藥物。當(dāng)ADC附著到表達(dá)TRBC1的T細(xì)胞上時(shí)，它被T細(xì)胞攝取，然后SG3249被釋放出來，殺死T細(xì)胞。由于T細(xì)胞癌細(xì)胞表達(dá)TRBC1或TRBC2，而正常T細(xì)胞表達(dá)TRBC1和TRBC2的混合物，因此選擇性地靶向TRBC1有可能在保留表達(dá)TRBC2的正常T細(xì)胞的同時(shí)根除表達(dá)TRBC1的正常和癌變的T細(xì)胞。

在《自然》雜志上，約翰斯·霍普金斯科學(xué)家與另一種方法進(jìn)行了對(duì)比，即采用嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞介導(dǎo)的靶向治療。

“臨床前研究表明，靶向TRBC1可以殺死癌變的T細(xì)胞，同時(shí)保留足夠的健康T細(xì)胞來維持免疫功能，使TRBC1成為治療T細(xì)胞癌的吸引人的靶點(diǎn)?！笨茖W(xué)家們寫道?！叭欢?，第一次人體臨床試驗(yàn)使用抗-TRBC1 CAR T細(xì)胞報(bào)告了低響應(yīng)率和未解釋的抗-TRBC1 CAR T細(xì)胞喪失?！?/p>

CAR T細(xì)胞是經(jīng)基因工程改造的T細(xì)胞，是用于幾種B細(xì)胞癌癥的FDA批準(zhǔn)治療方法。然而，在上述臨床試驗(yàn)中，CAR T細(xì)胞在患者體內(nèi)沒有持續(xù)存在。如果要有效殺死癌細(xì)胞，需要CAR T細(xì)胞的持續(xù)存在。

如何解釋CAR T細(xì)胞缺乏持久存在？根據(jù)約翰斯·霍普金斯團(tuán)隊(duì)的說法，這些靶向TRBC1的CAR T細(xì)胞被正常T細(xì)胞殺死。

為了解決這個(gè)問題，保羅及其同事開始開發(fā)他們的ADC方法。他們?cè)赥細(xì)胞癌的小鼠模型中嘗試了兩種不同的ADC配方。用一種配方進(jìn)行單次注射后，癌癥最初退縮，但隨后復(fù)發(fā)。使用抗-TRBC1-SG3249 ADC組合進(jìn)行一次治療后，研究人員觀察到在七天內(nèi)出現(xiàn)了癌癥消失的跡象，癌癥最終不可檢測(cè)，并且沒有復(fù)發(fā)?！澳[瘤沒有再次出現(xiàn)，”保羅說，“我們對(duì)這些小鼠進(jìn)行了超過200天的隨訪?！?/p>

“在T細(xì)胞癌的臨床模型中見證了成功根除癌癥同時(shí)保留正常T細(xì)胞是非常令人滿意的，”研究論文的共同作者，約翰斯·霍普金斯魯?shù)细裰行牡牟┦可鶭iaxin Ge說。“我們相信這種方法有潛力解決腫瘤學(xué)上的一個(gè)重大未解之謎，我們致力于通過進(jìn)一步的研究推進(jìn)它?！?/p>

該研究的第一作者、魯?shù)细裰行牡牟┦可鶷ushar Nichakawade說：“從臨床中我們可以學(xué)到很多教訓(xùn)，參與到藥物發(fā)現(xiàn)的迭代過程中非常令人興奮。每一種療法都有其利弊，但我們的ADC的臨床前療效讓我對(duì)能夠?yàn)榛加羞@些可怕癌癥的患者帶來改變感到希望?！?/p>

每年全球約有10萬名患者受到T細(xì)胞白血病和淋巴瘤的影響。復(fù)發(fā)性T細(xì)胞癌成年患者的治療選擇有限，五年生存率為7-38％。

《自然》論文的作者總結(jié)道：“抗-TRBC1抗體藥物結(jié)合物可能為TRBC1靶向提供了最佳格式，并在患有T細(xì)胞癌的患者中產(chǎn)生更好的響應(yīng)?！毖芯咳藛T現(xiàn)在正在與行業(yè)合作伙伴合作，進(jìn)行早期安全性和有效性試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)：“TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers

編輯：王洪

排版：李麗