疾病概述

面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy,?FSHD)是進行性營養(yǎng)不良(porogressive muscular dystrophy)?的一種，是世界范圍內位列第三的肌營養(yǎng)不良癥，呈常染色體顯性遺傳。它的主要表現(xiàn)為面部、肩脾及上臂肌肉萎縮，并隨著病程的發(fā)展逐漸向上臀、軀干肌和下肢肌肉進展，典型表現(xiàn)為在肩關節(jié)外展過程中肩脾骨上突，呈“翼狀肩”，因此，也被稱為“小飛俠病”。FSHD發(fā)病率約為1:20000至1:8000，在不同的年齡段，F(xiàn)SHD的癥狀表現(xiàn)程度各不相同。

圖1：進行性肌營養(yǎng)不良常見致病基因??來源：罕見病注冊系統(tǒng)

致病基因

根據(jù)致病機理不同，臨床上將FSHD分為兩類，盡管其致病機制不同，但都會造成DUX4（Double homeo-box 4）基因在骨骼肌中異常表達或DUX4蛋白功能異常。

健康人的4號染色體長臂亞端粒區(qū)(4q35)上的等位基因D4Z4上有11-100個重復單元。占患者數(shù)量95%的FSHD1是由于D4Z4重復少于10，從而導致DUX4基因的甲基化程度降低以及抑制性異染色質的減少，染色質結構的開放允許D4Z4重復序列中的致病基因DUX4被轉錄而持續(xù)表達，DUX4的異常表達導致肌細胞調亡、氧化應激、干擾肌源性分化和誘導萎縮性肌管的形成，引起肌肉損傷。D4Z4重復數(shù)量越少則疾病越嚴重[1]。

圖2：DUX4基因信息??來源：RDDC數(shù)據(jù)庫

?FSHD2占患者數(shù)量的5%，D4Z4重復數(shù)為8-20，未見明顯的序列收縮。SMCHD1(Structural maintenance ofchromosomes flexible hinge domain containing 1)是可以維持D4Z4高甲基化和沉默狀態(tài)的DNA甲基化調控基因，目前的研究表明FSHD2與SMCHD缺失密切相關。該基因突變導致其編碼的蛋白質表達水平下降，從而使D4Z4區(qū)域DNA甲基化程度降低，在4gA等位基因（在D4Z4遠端區(qū)域存在的等位序列）共同作用下，激活DUX4在骨骼肌中的表達而致病[2]。

圖3：SMCHD1基因信息??來源：RDDC數(shù)據(jù)庫

圖4：FSHD的分子機制??來源：面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥的分子機制和治療方法研究進展

臨床癥狀

FSHD一般青少年起病，20歲外顯率達95%，僅少數(shù)為嬰幼兒早發(fā)型患者。FSHD病變主要累及面肌、肩脾帶肌和上臂肌群，逐漸向下進展可累及軀干肌和下肢肌群，表現(xiàn)為不對稱性肌無力和肌萎縮。除此還有非典型患者，例如骨骼肌系統(tǒng)外癥狀，神經(jīng)性耳聾和視網(wǎng)膜毛細血管擴張，少數(shù)嚴重患者還會出現(xiàn)癲痛、智力障礙等[3,4]。FSHD的進展通常非常緩慢，并且很少影響心臟或呼吸系統(tǒng)，所以一般認為它不會危及生命，大部分患者都有正常的壽命。

圖5??來源：云南省第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學科

動物模型

? FLExDux4

FLExDux4?小鼠具有和FSHD患者相似的DUX4低甲基化水平，以及條件性、可滴定調節(jié)肌肉組織表型，是目前較為適合的肌營養(yǎng)不良癥長期研究的模型[5]。

? TIC-DUX4

TIC-DUX4小鼠也是研究DUX4致病性和疾病進展的理想模型，有學者證實，TIC-DUX4小鼠在分子、組織和功能水平上的表現(xiàn)都適合作為研究DUX4致病性和疾病進展相關的動物模型[6]。

? DUX4 polyA

DUX4 polyA小鼠FSHD病程發(fā)展緩慢，展現(xiàn)出進行性肌病的特點，以及出現(xiàn)高頻出現(xiàn)聽力損失等FSHD相關癥狀[7]。

鑒別診斷

本病診斷主要以臨床癥狀、體征為基礎，肌活檢組化染色雖具有一定的診斷價值,但缺乏與其他類型肌病相區(qū)別的特征性表現(xiàn)，因而難以與其他累及面肩腦肌群的肌病相鑒別。此外,臨床上對于癥狀前患者及致病基因未外顯的個體也無法作出診斷。因此，開展基因診斷，能夠大大增加診斷的準確性，如應用雙酶切/Southern雜交法、實時熒光定量聚合酶鏈反應法、?BioNano?光學圖譜成像技術等基因檢測方法診斷[8-10]。

治療方法

FSHD至今尚無有效治療手段，目前主要應用對癥治療，旨在通過被動活動和鎮(zhèn)痛藥給藥預防關節(jié)僵硬和疼痛。在嚴重的情況下，可能需要呼吸機支持，手術治療包括固定肩脾骨，可能改善手臂的運動范圍。

圖6：康復問題清單及康復策略??來源：江蘇盛澤醫(yī)院康復醫(yī)學科

基因治療研發(fā)進展

? ARO-DUX4

ARO-DUX4是一款面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）潛在療法，?ARO-DUX4旨在選擇性靶向和敲低DUX4，從而實現(xiàn)肌肉修復和肌肉功能的改善。美國Arrowhead公司2023年7月17日對外宣布，該公司已提交啟動ARO-DUX4 1/2期臨床試驗的許可申請，Arrowhead公司將這項臨床試驗的申請已提交給了當?shù)貍惱砦瘑T會和新西蘭藥品和醫(yī)療器械安全局，供治療試驗常設委員會審查在等待批準之前，Arrowhead公司打算繼續(xù)進行ARO DUX4-1001藥物研究，這是一項1/2a期劑量遞增研究，以評估ARO-DUX4在1型FSHD成年患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。該研究旨在招募最多52個臨床研究受試者[11]。

? ACE-083

ACE-083是由Acceleron制藥研發(fā)的，一種基于體內天然產生的卵泡抑素（follistatin）蛋白質而開發(fā)的局部作用藥物，利用“Myostatin+”方法來抑制多種TGF-β配體。該藥被設計為在靶向肌肉內發(fā)揮聚集效應，選擇性地最大化所治療肌肉的生長和肌力。2018年，ACE-083獲得FDA快速通道認定，遺憾的是，2019年，Acceleron公布，ACE-083治療的面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）患者在2期試驗中沒有達到功能性次要終點。盡管ACE-083在平均總肌肉量（試驗的主要終點）中表現(xiàn)出穩(wěn)健的、統(tǒng)計學上顯著的增加，但增加未能轉化為功能測試的統(tǒng)計學顯著改善。 因此，Acceleron將不會在FSHD中進行ACE-083的進一步臨床試驗[12]。

參考資料

[1]??石姍平,習陽.面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥的分子機制和治療方法研究進展[J].生命的化學, 2020, 40(2):7.

[2]??林曉丹.?面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥表型-基因型4q35-D4Z4/PAS區(qū)域甲基化相關研究[D].?福建:福建醫(yī)科大學,2018.

[3]??Padberg GW, Brouwer OF, de Keizer RJ，et al. On the significance of retinal vascular disease and hearing loss in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve Suppl,1995,(2):S73-80.

[4]??van Deutekom JC, Wijmenga C, van Tienhoven EA, et al. FSHD associatedDNA rearrangements are due to deletions of integral copies of a 3.2 kb tandemlyrepeated unit. Hum Mol Genet, 1993, 2(12):2037-2042.

[5]??王麗莉.輪椅依賴型面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥患者的基因型-表型關系及DUX4-cre小鼠模型的初步研究[D].福建醫(yī)科大學[2023-08-22].

[6]??Giesige C R , Wallace L M , Heller K N ,et al. AAV-mediated follistatin gene therapy improves functional outcomes in the TIC-DUX4 mouse model of FSHD.JCI Insight, 2018, 3(22).

[7]??Azzag K, Bosnakovski D, Tungtur S, et al. Transplantation of PSC-derived myogenic progenitors counteracts disease phenotypes in FSHD mice. NPJ Regen Med,2022 Sep 2,7(1):43.

[8]??王朝東,吳志英.應用雙酶切/Southern雜交方法診斷面肩肱型肌營養(yǎng)不良[J].中華神經(jīng)科雜志, 2002, 35(6):4.

[9]??蘇全喜,李婉儀,張成,等.面肩肱型肌營養(yǎng)不良實時熒光定量PCR診斷方法的影響因素分析[J].軍醫(yī)進修學院學報, 2011, 32(7):748-751.

[10]??https://www.grandomics.com/zdfw/ycbzd/fshd_bionano/

[11]??http://fshd-china.org/page176.html?article_id=145

[12]??https://www.vbdata.cn/newsDetail/d761ef2ad8c011e99ceb00163e0cb09b

本文摘自：https://rddc.tsinghua-gd.org/zh/weekly-knowledge/242

編輯：李麗

供稿：廣州罕見病基因治療聯(lián)盟