在現(xiàn)代醫(yī)學領域，基因治療被視為治療遺傳性及后天性腦部疾病的一線希望。然而，這一治療方法面臨著一個關鍵障礙：如何將基因有效傳遞到大腦，并且控制轉基因的表達。目前，常用的基因載體無法穿越血腦屏障，這大大限制了基因治療的應用。
近日，來自麻省理工學院和哈佛大學的布羅德研究所的科學家們報告了一個重大突破：他們設計了一種基因傳遞載體，這種載體利用人類蛋白質高效穿越血腦屏障，并在表達該人類蛋白質的小鼠大腦中傳遞了與疾病相關的基因。由于這種載體能夠結合血腦屏障上一個研究透徹的蛋白質，科學家們相信它很有可能在病人身上發(fā)揮作用。
“找到能夠跨物種有效工作的AAV（腺相關病毒載體）一直很困難，”研究共同第一作者、Ben Deverman博士實驗室的高級研究科學家秦黃博士說。“找到一個利用人類受體工作的載體，這是一個重大進步?！?br> 這項研究成果發(fā)表在《科學》雜志上，題為“一個重新編程以結合人類轉鐵蛋白受體的AAV衣殼介導全腦基因傳遞。”
研究人員表示：“開發(fā)能夠高效傳遞基因到人類中樞神經系統(tǒng)的載體，將擴大可治療的遺傳病范圍。我們工程化了一個AAV衣殼，BI-hTFR1，它能夠結合人類轉鐵蛋白受體（TfR1），這是一個在血腦屏障上表達的蛋白質?！?br> 為了在動物中測試這些AAV，研究人員使用了小鼠，這些小鼠的轉鐵蛋白受體的小鼠基因被人類對應基因所取代。團隊將AAV注射入成年小鼠的血流中，發(fā)現(xiàn)與沒有人類轉鐵蛋白受體基因的小鼠相比，小鼠大腦和脊髓中的AAV水平顯著提高，表明受體正在積極地將AAV運送穿越血腦屏障。
這些AAV在腦組織中的積累量也比AAV9高出40-50倍，而AAV9是FDA批準用于嬰兒脊髓性肌肉萎縮癥治療的一部分，但在向成人大腦傳遞貨物方面相對效率不高。新型AAV能夠覆蓋到大腦不同區(qū)域高達71%的神經元和92%的星形膠質細胞。
在由研究科學家Jason Wu博士領導的工作中，Deverman的團隊還使用AAV向小鼠傳遞了健康的人類GBA1基因副本，該基因在幾種神經系統(tǒng)疾病中發(fā)生突變。新型AAV傳遞的GBA1基因副本比AAV9多30倍，并且在整個大腦中得到了分布。
團隊報告說，新型AAV是理想的基因治療載體，因為它們以類似AAV9的生產和純化產量目標人類蛋白，并且可以使用可擴展的制造方法。由Deverman共同創(chuàng)立的生物技術公司Apertura Gene Therapy已經在使用AAV開發(fā)針對中樞神經系統(tǒng)的新療法。
隨著進一步的開發(fā)，研究人員相信，有可能提高他們AAV對中樞神經系統(tǒng)的基因傳遞效率，減少它們在肝臟中的積累，并避免在某些病人中被抗體所滅活。
布羅德研究所的研究員Eric Minikel博士說：“當我們考慮像朊病毒病這樣的全腦疾病的基因治療時，你需要真正的系統(tǒng)性傳遞和廣泛的生物分布才能達成任何成果。自然發(fā)生的AAV根本無法滿足需求。這種工程化的衣殼開辟了一片可能性的新天地?！?/p>

參考文獻：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8386

編輯：王洪

排版：李麗