越來(lái)越多的研究表明，機(jī)械力是機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、結(jié)構(gòu)重建以及功能維持的重要因素，也與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。力生物學(xué)（Mechano-biology）研究對(duì)深入理解生命運(yùn)行規(guī)律，解釋生理病理現(xiàn)象有重要意義。例如美國(guó)科學(xué)家Ardem Patapoutian教授就因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)力敏感通道-PIEZO獲得2021年度諾貝爾獎(jiǎng)。力學(xué)與生物醫(yī)學(xué)的深度交叉融合，涌現(xiàn)出像機(jī)械力腫瘤學(xué)（Mechano-oncology）、機(jī)械力免疫學(xué)（Mechano-immunology）等新概念、新方向。

免疫治療作為新一代腫瘤治療方法，具有巨大的臨床應(yīng)用前景。T細(xì)胞是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵細(xì)胞，可通過分泌穿孔素和顆粒酶等發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。然而，T細(xì)胞這一功能受到腫瘤微環(huán)境中多種因素抑制，導(dǎo)致臨床上僅有少數(shù)患者能夠從免疫治療中獲益。因此，為了增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果，研究T細(xì)胞腫瘤殺傷調(diào)控新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)十分必要；而力學(xué)是否參與調(diào)控T細(xì)胞腫瘤殺傷，也是機(jī)械力免疫學(xué)的一個(gè)前沿課題。

2024年3月21日，北京大學(xué)工學(xué)院熊春陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所劉玉英研究員團(tuán)隊(duì)在Nature Biomedical Engineering（《自然生物醫(yī)學(xué)工程》）發(fā)表了題為《PIEZO1機(jī)械調(diào)控T細(xì)胞腫瘤殺傷效能》（“PIEZO1 mechanically regulates the antitumour cytotoxicity of T lymphocytes”）的論文，發(fā)現(xiàn)阻斷力敏感通道PIEZO1會(huì)增強(qiáng)T細(xì)胞牽引力，進(jìn)而加強(qiáng)其對(duì)腫瘤的殺傷效能。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抑制或敲低PIEZO1有效增強(qiáng)T細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞；并且不依賴于細(xì)胞因子的分泌以及顆粒酶B、穿孔素的產(chǎn)生，提示PIEZO1可能以非經(jīng)典方式調(diào)節(jié)T細(xì)胞殺傷功能。

圖1. PIEZO1阻斷增強(qiáng)T細(xì)胞牽引力及腫瘤殺傷效能。a) T細(xì)胞牽引力檢測(cè)示意圖。b) 小分子藥物阻斷PIEZO1增強(qiáng)T細(xì)胞牽引力。c, d）小分子藥物阻斷（c）和shRNA（d）敲減PIEZO1增強(qiáng)T細(xì)胞的腫瘤殺傷效果

已有研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞可通過免疫突觸對(duì)靶細(xì)胞施加機(jī)械力，進(jìn)而增強(qiáng)穿孔素的成孔活性來(lái)增強(qiáng)靶細(xì)胞的殺傷（Cell 2016）。因此，研究團(tuán)隊(duì)利用之前建立的精確表征細(xì)胞力的技術(shù)-牽引力顯微鏡（Traction Force Microscopy）來(lái)測(cè)量T細(xì)胞的牽引力，發(fā)現(xiàn)抑制或敲低PIEZO1都會(huì)增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的牽引力（圖1），而細(xì)胞松弛素D破壞牽引力的形成，同時(shí)也降低T細(xì)胞的殺傷功能，提示牽引力調(diào)控T細(xì)胞的腫瘤殺傷功能。

研究團(tuán)隊(duì)隨后給荷瘤小鼠注射PIEZO1拮抗劑（GsMTx4）預(yù)處理的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)更多的T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤部位，抑制腫瘤生長(zhǎng)；而PIEZO1拮抗劑與抗PD-1抗體聯(lián)合使用，取得更好的療效，提示PIEZO1具有與傳統(tǒng)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法類似的免疫治療效果。

圖2. PIEZO1-GRHL3-RNF114信號(hào)通路調(diào)控T細(xì)胞腫瘤殺傷的力學(xué)生物學(xué)機(jī)制

那么，PIEZO1是如何調(diào)控T細(xì)胞牽引力，進(jìn)而影響其殺傷功能呢？通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PIEZO1-GRHL3-RNF114信號(hào)通路調(diào)控骨架蛋白F-actin的重塑，進(jìn)而影響T細(xì)胞牽引力，導(dǎo)致其殺傷功能改變（圖2）。這一機(jī)理在臨床腫瘤患者樣本中得到進(jìn)一步驗(yàn)證，有意義的是GRHL3或RNF114表達(dá)水平與腫瘤患者CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)程度以及免疫治療效果負(fù)相關(guān)。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)力敏感通道PIEZO1可以作為“生物力學(xué)免疫檢查點(diǎn)”調(diào)控腫瘤免疫功能，這為實(shí)現(xiàn)基于生物力學(xué)原理的免疫調(diào)控，增強(qiáng)傳統(tǒng)免疫治療效果提供了新思路；此外，牽引力顯微鏡作為一種免標(biāo)記、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)、高靈敏細(xì)胞力學(xué)檢測(cè)技術(shù)，可望在疾病分型、療效評(píng)價(jià)、藥物篩選等方面發(fā)揮更大的作用。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究生龐瑞洋（現(xiàn)北京大學(xué)工學(xué)院博士生）與溫達(dá)瀚、北京大學(xué)博士生孫偉皓、北京協(xié)和醫(yī)院楊瑩韻副研究員以及國(guó)科溫州研究院林峰副研究員為論文的共同第一作者。熊春陽(yáng)與劉玉英、梁俊波副研究員為論文共同通訊作者。

來(lái)源：北京大學(xué)