研究人員發(fā)現(xiàn)，在多達10%的胰腺癌病例中，會發(fā)生一種奇怪的現(xiàn)象：一些胰腺細胞似乎失去了它們的身份。

“這非常奇怪。你會看到胰腺癌，這種癌癥通常有一些類似于原始器官的特征，但卻失去了這些特征，基本上變得類似于皮膚或食道等其他不相關(guān)的組織，”Diogo Maia-Silva博士解釋說。他是冷泉港實驗室（CSHL）的前博士后研究員，現(xiàn)在在馬薩諸塞州總醫(yī)院工作。

然而，現(xiàn)在Maia-Silva和CSHL的同事們剛剛在《自然遺傳學》雜志上發(fā)表了一項研究，題為“MED12與ΔNp63的相互作用在胰腺導管腺癌中激活基底細胞身份”，詳細介紹了MED12蛋白可能在這一過程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)本身就很顯著，并且還建立在CSHL幾十年的研究基礎(chǔ)之上。

CSHL的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

25年前，Alea Hills博士發(fā)現(xiàn)p63對于正常基底細胞的形成非常重要——這些小細胞位于表皮的下部。后來，另一位CSHL教授Christopher Vakoc博士的研究發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)也可以導致胰腺癌變成基底樣。具體如何實現(xiàn)尚不清楚。Maia-Silva在2018年加入Vakoc的實驗室，希望繼續(xù)這項研究。由于p63難以通過藥物靶向，他想知道它可能與哪些其他分子合作來混淆細胞。

他和同事們開發(fā)了一種方法，篩選基底樣癌細胞的整個基因組，并對哪些基因?qū)S持其新身份最重要進行排序。在他的所有測試中，MED12都名列前茅。這個基因包含制造MED12蛋白的指令，這是一個約25個蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體，調(diào)節(jié)基因活性。

研究人員在他們的論文中寫道：“基底譜系特征的存在標志著乳腺、膀胱和胰腺的高度侵襲性人類腺癌。然而，維持這種異常細胞狀態(tài)的生化機制尚不清楚。在這里，我們進行了基于標志物的遺傳篩選，尋找維持胰腺導管腺癌（PDAC）中基底身份所需的因素?！?/p>

強大的調(diào)節(jié)器

“這種方法揭示了MED12是這種疾病中基底細胞狀態(tài)的強大調(diào)節(jié)器。通過生化重構(gòu)和表觀基因組學，我們顯示MED12通過將已知的基底譜系主調(diào)節(jié)因子ΔNp63與介質(zhì)復(fù)合體橋接起來，激活譜系特異性增強子元素來執(zhí)行這一功能?！?/p>

“與這一發(fā)現(xiàn)一致的是，與缺乏基底特征的PDAC細胞相比，基底樣PDAC的生長對MED12的缺失高度敏感?？偟膩碚f，我們的遺傳篩選揭示了一種維持人類癌癥中基底身份的生化相互作用，這可能成為腫瘤譜系導向治療的目標。”

Maia-Silva說：“這很出乎意料，因為它是這個廣泛復(fù)合體的一部分，但[大多數(shù)]其他成員沒有出現(xiàn)。盡管是細胞一般機械的一部分，MED12有一些獨特的特性，使其對基底生物學更重要?！?/p>

進一步的測試顯示，MED12和p63直接結(jié)合。這表明它們可能都需要將胰腺細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榛讟印Ｈ绻芯咳藛T有一天能弄清楚如何阻止這種相互作用，他們可能就能防止胰腺癌變成基底樣。

但Maia-Silva迅速指出，這不是“可以輕易完成的事情”。盡管如此，他補充道，“這很令人興奮。找到這些關(guān)鍵的合作伙伴是阻斷這一途徑的第一步?！?/p>

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01790-y

編輯：王洪

排版：李麗