基因治療一直以其一次性干預并產生終身效果的特點而聞名，這是一種全有或全無的治療方式。然而，MeiraGTx正在打破這一傳統(tǒng)觀念，開發(fā)一種可以通過簡單的藥丸每日調節(jié)的基因治療技術，這種技術名為核糖開關技術，旨在通過口服小分子精確、劑量響應性地控制基因表達。

核糖開關技術只是MeiraGTx在基因治療領域的一部分工作。該公司還擁有優(yōu)化腺相關病毒（AAV）載體和設計啟動子序列的技術。此外，MeiraGTx還建立了內部開發(fā)的制造平臺和多個生產設施，并有多項基因治療項目處于后期臨床試驗階段。

最近幾個月，MeiraGTx報告了多項商業(yè)成功。例如，該公司與強生制藥公司簽訂了一項價值4.15億美元的資產購買協(xié)議，涉及用于治療X連鎖視網膜色素變性的botaretigene sparoparvovec（bota-vec）。盡管MeiraGTx尚未實現盈利，但公司擁有的現金足以支持其運營至2026年。

MeiraGTx在載體優(yōu)化方面的程度使其區(qū)別于其他基因治療開發(fā)者。其基因治療平臺通過優(yōu)化衣殼和啟動子，建立了包含對不同組織具有更高嗜性的衣殼的廣泛專有庫，從而深入了解啟動子及特定基因在特定細胞中的表達方式。

通過對衣殼進行細微的改變，MeiraGTx能夠影響基因傳遞的效率。同樣，通過優(yōu)化啟動子，公司的科學家們可以影響表達水平，例如限制某些細胞類型的表達。

幾年前，公司啟動了AI驅動的體內克隆，這一技術幫助識別“小而強且特異性的啟動子和控制元素，”MeiraGTx的CEO Alexandria “Zandy” Forbes博士說道。Forbes聲稱，這些庫使MeiraGTx能夠優(yōu)化任何病毒載體，使其效能比原版提高至多三倍。公司還通過從人類干細胞衍生的類器官中測試其衣殼和啟動子，以確保載體針對人類的效力得到優(yōu)化。

廣泛的研發(fā)管線 MeiraGTx通過合作伙伴關系和第三方的許可權利開發(fā)其研發(fā)管線，采用了一種“無指示性”的方式。公司最初專注于眼部產品，與倫敦的Moorfields眼科醫(yī)院和倫敦大學學院（UCL）合作?！癠CL擁有一個非常強大的視網膜類器官團隊，”Forbes指出。由UCL衍生公司Athena Vision開發(fā)的技術已成為MeiraGTx眼科項目的一部分。

“針對X連鎖視網膜色素變性的基因治療是我們在從實際失明患者的干細胞中制造的人類視網膜類器官中測試的第一個產品之一，”Forbes說?！八辜毎墓δ苋缤瑳]有突變一樣?！痹摦a品最近完成了III期臨床試驗。

MeiraGTx還專注于開發(fā)不需要大劑量全身給藥的免疫基因治療。公司認為局部給藥可以用很小的劑量改變組織功能，或者在帕金森病的情況下，重塑大腦，從而最大程度地降低安全風險和降低成本。

MeiraGTx的后期臨床項目包括一種針對帕金森病的基因治療、另一種用于唾液腺病的基因治療以及與強生合作的項目。多項針對遺傳性視網膜疾病的項目處于II期臨床試驗階段，還有一些適應癥的候選產品處于IND（新藥臨床試驗申請）階段。

基因表達調控 “Forbes回憶道：“當我們創(chuàng)立公司時，我們看到基因治療技術中有一個非常大的缺口?！边@個缺口就是在基因遞送到患者體內后，無法輕松控制基因表達。為填補這一缺口，公司“設計了一種基于RNA結構的平臺技術，”Forbes說。“[它]使我們能夠通過口服小分子完全精確地控制體內任何肽或蛋白質的遞送。”

這一平臺技術名為Riboswitch，已經實現了多種抗體、肽和激素的遞送，包括促紅細胞生成素、甲狀旁腺激素、生長激素、類似胰高血糖素肽-1（GLP-1）、胃抑制多肽（GIP）以及多種腸肽和組合。

“Forbes表示：“我們能夠通過藥丸遞送任何肽、激素或抗體，這解決了我們在廣泛使用腸肽治療代謝問題時遇到的許多（如果不是全部）問題，如療效、耐受性、肌肉流失和脂肪再生，以及生產大量肽的制造負擔?！?/p>

制造能力 制造在許多方面是公司的核心。認識到基因治療缺乏廣泛可用和高效的制造工藝，MeiraGTx從一開始就建立了自己的制造能力?！拔覀儸F在擁有一種專有工藝，可以在兩到三個月內將AAV載體適配到GMP工藝，”Forbes指出。她預測這一時間框架將縮短到幾周。

公司擁有兩個靈活且可擴展的病毒載體設施，能夠在整個開發(fā)過程中提供適當的產品量，從I期臨床試驗到商業(yè)化，使用相同的細胞和工藝。

“因為我們是強生的商業(yè)制造商，我們還建立了自己的質量控制設施，所以我們可以對批次進行放行和穩(wěn)定性測試，”Forbes說。“我們這樣做不是因為我們想要，而是因為當前的CDMO（合同開發(fā)和制造組織）無法提供快速、高質量的測試?！?/p>

這意味著公司可以從生產IND（新藥臨床試驗申請）量到商業(yè)量，而無需在過程中進行大的變更。此外，在MeiraGTx啟動其第一個控制性研究（針對口干癥）之前與FDA的對話中，“我們能夠在三周內回答有關檢測的問題?！?/p>

“擁有這些內部能力，”Forbes指出，“可以在任何一個產品的開發(fā)時間線上節(jié)省兩到三年，甚至四年?！?/p>

未來計劃 MeiraGTx的Riboswitch技術超越了基因治療，應用于新興的短效激動劑作為藥物的領域。Forbes承認：“這是我們未曾預料到的‘頓悟’時刻。”大多數藥物是抑制劑，但激動劑——如GLP-1和GIP——是短效的?！爸挥猩贁祹追N被轉化為藥物?！?/p>

Forbes建議，與其不斷向體內灌注基因產物，不如遞送短效激動劑，這種方法“顯著提高了療效和耐受性?！崩?，Forbes說，通過藥丸打開嵌合抗原受體（CAR）在CAR T細胞中的開關，其療效比批準的抗CD-19藥物提高了四倍，“并對安全性和持久性具有重要意義。”

代謝是公司未來的一個重點領域。Forbes表示，可能通過注射DNA模板來實現GLP-1或GIP的遞送，然后通過每日服用藥丸來精確控制肽的生產時間和水平。她補充說，MeiraGTx已經開發(fā)出一種靶向肌生成抑制素的肽，并“積極增強肌肉。”（肌肉流失是當前批準的GLP-1療法的一個顯著缺點。）公司還致力于解決脂肪再生的問題。

Forbes指出，MeiraGTx的宏大目標伴隨著巨大的挑戰(zhàn)——其中最大的挑戰(zhàn)，正如她所強調的，是“找到一支與我們現有團隊一樣優(yōu)秀的員工隊伍?！?/p>

編輯：王洪

排版：李麗