2024年7月，Nature系列學術(shù)期刊NPJ Precision Oncology（JCR: Q1，IF=6.8）在線發(fā)表廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院/廣州呼吸健康研究院/國家呼吸醫(yī)學中心，何建行/梁文華團隊在肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的最新研究成果，題為“Prognostic patterns in invasion lymph nodes of lung adenocarcinoma reveal distinct tumor microenvironments”的研究。其中，勞深博士、陳子盛博士（廣州醫(yī)科大學附屬清遠醫(yī)院）、王煒副主任醫(yī)師為共同第一作者。研究者通過觀察肺腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的內(nèi)部形態(tài)特征，將腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLNs+）可分為極化型和散在型，根據(jù)微環(huán)境（TME）特征分為膠原型、壞死型、特殊型和普通型。多因素生存分析表明，術(shù)后復發(fā)風險明顯升高的TDLNs+特征包括：散在型（HR 2.37，95% CI：1.06-5.28），膠原型（HR 1.95，95% CI：1.03-3.67）和壞死型（HR 2.21，95% CI：1.13-4.89）。

轉(zhuǎn)錄組分析揭示散在和壞死型以免疫抑制和血管侵襲為特征，而單極和普通型則以免疫浸潤為特征。進一步成像質(zhì)譜流式（IMC）分析發(fā)現(xiàn)，預后不佳的散在型和壞死型的TME表現(xiàn)為生發(fā)中心（GC）破壞，GCB細胞和T細胞增殖受損，癌細胞有增殖潛能，弱免疫攻擊現(xiàn)象。

何建行/梁文華團隊首次提出肺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病理模式分型及微環(huán)境特征-肽度TIMEDOO

研究亮點

本研究首次基于肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的形態(tài)特征，對TDLNs+進行預后關(guān)聯(lián)分型，描繪其免疫微環(huán)境特征，可能有助于后續(xù)篩選術(shù)后輔助免疫治療獲益人群。

研究背景

肺腺癌（LUAD）是最常見的NSCLC亞型，并與較大的預后異質(zhì)性有關(guān)[1-4]。腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLN）是腫瘤抗原暴露、調(diào)控和激發(fā)抗腫瘤免疫應答的關(guān)鍵場所，也是檢查點阻斷劑（ICIs）治療所需的T細胞活化部位[5-6]，同時TDLNs+也是不良臨床結(jié)局的預測因素[7]。此外，TDLN+與原發(fā)灶病理學反應差相關(guān)，并可預測新輔助ICIs治療后腫瘤快速復發(fā)[8]。TDLNs?富含腫瘤特異性PD-1+ T細胞，源于腫瘤特異性PD-1+ T細胞和樹突狀細胞（cDC）的PD-1/PD-L1互作密度，與腫瘤早期遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)，而PD-L1阻斷可引發(fā)有效的抗腫瘤免疫[9]。 這些發(fā)現(xiàn)表明TDLNs的微環(huán)境狀態(tài)對于維持原發(fā)灶抗腫瘤免疫應答至關(guān)重要。

研究方法

回顧性分析廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胸外科2015-2019年，共312例可切除肺腺癌的5619個淋巴結(jié)。根據(jù)肺腺癌轉(zhuǎn)移形態(tài)特征，腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLNs+）可分為單極和散在型，免疫微環(huán)境（TME）分為膠原、壞死、特殊和普通型，對每種特征進行預后分析，同時基于NanoString轉(zhuǎn)錄組和IMC描繪其TME特征。

研究結(jié)果

單極型（A）沿著一個方向浸潤，而散在型（D）呈煙花狀分散浸潤。單極型預后明顯優(yōu)于散在型，中位DFS 39.9 vs 26.0個月（HR 2.03, 95%CI 1.05-3.97）。

何建行/梁文華團隊首次提出肺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病理模式分型及微環(huán)境特征-肽度TIMEDOO
根據(jù)TDLNs+微環(huán)境特征，分為A-D：膠原型（膠原成分>20%）、壞死型（瘤內(nèi)出血、壞死）、特殊型（可見玻璃樣變性、砂粒體）和普通型（缺少膠原，無壞死、玻璃樣變性和砂粒體）。預后分析表明普通型最佳，特殊和壞死型較差。
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與術(shù)后預后較好相關(guān)的TDLNs+模式是單極和普通型，轉(zhuǎn)錄組分析提示這兩種模式明顯富集免疫細胞浸潤和低血管新生信號，預后差的模式則相反。單極型表現(xiàn)為CD45+免疫細胞信號富集，包括腫瘤浸潤T細胞（TILs）、T細胞，而散在型富集血管新生信號，同時低表達TILs、T細胞信號等。與普通型比較，壞死型低表達免疫浸潤信號，包括T、B、NK、Th1和CD8+ T細胞, 且富集免疫抑制性DC和M2細胞，同時也高表達血管新生信號。
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IMC檢測提示散在型富集HLA_ABCloCD20lo CD21lo 和 PDPNhiCD31hi ，提示低免疫和抗原提呈、高淋巴管新生；壞死型富集PDPNhiCD31hi 和CK7hiCD44hiHLA_ABClo 提示淋巴管新生和癌細胞干性特征;膠原型富集CD63/Lamp3hiCD68loHLA_ABClo 提示低抗原提呈；普通型富集HLA_ABChiCD3hiCD4hiCD68hiCD107ahi 提示高免疫浸潤和抗原提呈。
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此外，IMC發(fā)現(xiàn)單極型血管結(jié)構(gòu)完整，在CD 31+血管系統(tǒng)內(nèi)可見抗原特異性PD-1+ CD8 +T細胞；散在、壞死、特殊型與較短的DFS相關(guān)，共同特征包括腫瘤細胞表達Ki-67（特別是壞死型），IFN-γ低表達（現(xiàn)弱免疫攻擊現(xiàn)象），低PD-L1表達，F(xiàn)AP+FRC網(wǎng)絡和GC結(jié)構(gòu)破壞，Ki-67+ CD 20 +GCB細胞、Ki-67+T細胞缺失，無抗原特異性PD-1+ CD8 +T細胞富集，GC外CD4 +T與CD8 +T細胞間存在不規(guī)則互作網(wǎng)絡，PDPN+成纖維細胞和CD 68+巨噬細胞排列紊亂（特別是散在型），并且脈管系統(tǒng)變形和不規(guī)則（特別是散在型），與NanoString轉(zhuǎn)錄組觀察到的現(xiàn)象一致。
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研究結(jié)論

肺腺癌不同的TDLNs轉(zhuǎn)移模式與術(shù)后復發(fā)風險顯著相關(guān)，與術(shù)后復發(fā)風險高的TDLNs+模式主要表現(xiàn)為低免疫細胞浸潤和高血管新生信號特征。

總結(jié)與展望

這項研究解析了肺腺癌TDLNs+轉(zhuǎn)移模式與免疫微環(huán)境特征，首次提出了術(shù)后復發(fā)風險相關(guān)的TDLNs+病理分型。未來，研究者計劃將TDLNs+病理分型納入預后評估體系，并進一步探索其與各類臨床表型（復發(fā)轉(zhuǎn)移、治療敏感性）之間的關(guān)聯(lián)性及機制。

團隊相關(guān)領(lǐng)域研究成果：

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參考文獻：

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來源：南山呼吸官微