乳糜瀉是一種自身免疫性疾病，目前尚無有效治療方法，全球大約有百分之一的人口受其影響。對于乳糜瀉患者來說，必須嚴格遵守無麩質(zhì)飲食，哪怕是微量的麩質(zhì)攝入，也會引發(fā)腸道的疼痛癥狀，阻礙營養(yǎng)吸收，并增加其他嚴重長期問題的風險。

“目前我們唯一能對乳糜瀉進行的治療就是完全消除飲食中的麩質(zhì)。這很難做到，且專家一致認為無麩質(zhì)飲食并不足夠，”麥克馬斯特大學法恩科姆家族消化健康研究所所長、胃腸病學教授Elena Verdu博士說道。

如今，加拿大麥克馬斯特大學為中心的一支研究團隊在理解乳糜瀉的致病機制方面取得了重要突破：發(fā)現(xiàn)了麩質(zhì)反應的起點和過程。此前，科學界普遍認為，麩質(zhì)引發(fā)的炎癥反應主要涉及免疫細胞。然而，新的研究表明，小腸上部內(nèi)壁的上皮組織——一種不屬于經(jīng)典免疫系統(tǒng)的細胞群體——在引導麩質(zhì)的炎癥反應中也起到了積極的作用。

△麥克馬斯特大學研究人員（左至右）Tohid Didar、Sara Rahmani和Elena Verdu

這一研究成果發(fā)表在《胃腸病學》期刊上，論文題為《MHC II 表達的上皮細胞介導的麩質(zhì)依賴性 CD4+ T 細胞激活》。乳糜瀉的一個顯著特征是腸上皮細胞的損傷。然而，尚不清楚這些損傷是如何在麩質(zhì)依賴的情況下激活免疫反應，特別是T細胞的。為此，研究團隊開發(fā)了一種表達人類主要組織相容性復合體II類分子（HLA-DQ2.5）的類器官模型，該分子在乳糜瀉患者中促進了CD4+ T細胞識別麩質(zhì)抗原。

“這使我們能夠精準確定致病的具體因果關系，并證明反應的發(fā)生機制，”麥克馬斯特大學生物醫(yī)學工程學院副教授Tohid Didar博士表示。

研究團隊觀察了麩質(zhì)存在時免疫細胞的激活情況。更具體地說，研究結果顯示“在活動性乳糜瀉患者和經(jīng)過麩質(zhì)免疫的DR3-DQ2.5小鼠中，上皮MHCII表達顯著增加?！贝送?，從經(jīng)過麩質(zhì)免疫的小鼠衍生的類器官單層也表達MHCII，并且MHCII表達受干擾素-γ（IFN-γ）調(diào)控。在類器官單層與T細胞共培養(yǎng)中，研究人員發(fā)現(xiàn)“麩質(zhì)增加了CD4+ T細胞的增殖、T細胞激活標志物的表達，以及共培養(yǎng)上清液中白介素-2、IFN-γ和白介素-15的釋放。”

△研究人員為研究腸道對麩質(zhì)的反應而創(chuàng)建的類器官內(nèi)部視圖

最后，研究還發(fā)現(xiàn)，被銅綠假單胞菌代謝的麩質(zhì)（但不是lasB突變體）增強了CD4+ T細胞的增殖和激活。LasB是一種彈性蛋白酶，它可以切割麩質(zhì)，改變其抗原性，并在小鼠體內(nèi)驅(qū)動麩質(zhì)依賴性病理反應。

研究團隊總結道，麩質(zhì)抗原通過MHCII表達的腸上皮細胞有效呈遞，從而激活了麩質(zhì)特異性的CD4+ T細胞。如果病原體也存在，這一過程會被進一步增強。這一發(fā)現(xiàn)表明，未來可能通過檢測易感人群體內(nèi)的病原體，并抑制其與腸上皮和麩質(zhì)的相互作用，來預防乳糜瀉的發(fā)生。

研究的發(fā)現(xiàn)為未來藥物開發(fā)帶來了新的希望，Verdu博士認為，確定免疫反應的啟動機制可能會推動針對腸上皮新角色的藥物研究。此外，研究人員指出，針對腸上皮細胞的治療方法可能為調(diào)節(jié)乳糜瀉患者的適應性和先天免疫系統(tǒng)提供一種全新的途徑。

參考文獻：https://els-jbs-prod-cdn.jbs.elsevierhealth.com/article/S0016-5085(24)05211-9/abstract

編輯：王洪

排版：李麗