自閉癥譜系障礙屬于神經(jīng)發(fā)育障礙，目前我國發(fā)生率已經(jīng)超過1%；智力障礙與發(fā)育遲緩在人群中的發(fā)病率在1-3%。長期以來，這類以社交異常、智力障礙、發(fā)育遲緩為主要癥狀的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的發(fā)生機制并不清晰。

近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員陳捷凱團隊與合作者，運用病人誘導多能干細胞技術構建神經(jīng)發(fā)育障礙研究模型，揭示了組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2D（KMT2D）和多個錨蛋白重復結(jié)構域2（SHANK2）突變的致病機制。相關成果相繼發(fā)表于《科學通報（英文版）》（Science Bulletin）和《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）。

“我們開發(fā)了高效穩(wěn)定的神經(jīng)嵴-類腦器官模型，解析了歌舞伎綜合征類器官譜系，首次發(fā)現(xiàn)歌舞伎綜合征致病基因、組蛋白H3K4me1甲基轉(zhuǎn)移酶KMT2D在神經(jīng)發(fā)育中通過特異性打開類頂板細胞中WNT3A增強子，從而維持神經(jīng)嵴及神經(jīng)祖細胞正常發(fā)育所必需的WNT微環(huán)境?！闭撐耐ㄓ嵶髡哧惤輨P對《中國科學報》表示。

《科學通報》審稿專家認為，疾病誘導多能干細胞-類器官平臺的建立，為深入理解歌舞伎綜合征的發(fā)病機制提供了有力的支持，并為后續(xù)神經(jīng)發(fā)育疾病研究奠定了堅實基礎。

據(jù)介紹，人類神經(jīng)發(fā)育障礙疾病研究的難點在于人類神經(jīng)系統(tǒng)與模式動物差別極大，具備更加復雜的細胞類型及神經(jīng)環(huán)路結(jié)構；另一方面，發(fā)育是一個高度時空動態(tài)過程，疾病表型出現(xiàn)的時候已經(jīng)距離調(diào)控異常點（疾病原點）很遠，難以追溯。

陳捷凱團隊與合作者運用多年來在誘導多能干細胞相關技術和表觀遺傳調(diào)控機制的積累，結(jié)合類器官等定向分化手段建立“疾病細胞譜系”研究平臺，追溯疾病起始機制，有效地攻克了相關問題。其中，陳捷凱團隊與中山大學附屬第三醫(yī)院教授鄒小兵團隊合作闡明了KMT2D失活致病的發(fā)育分子機制。

研究人員利用人胚胎干細胞以及歌舞伎綜合征患者家系誘導多能干細胞細胞，建立含神經(jīng)嵴的類腦器官分化模型，運用前沿單細胞多組學技術，開發(fā)新算法GREE，精準溯源KMT2D失活導致的疾病細胞譜系初始致病細胞——Roof plate樣微環(huán)境細胞、及其核心增強子——WNT3A增強子。他們攻克了KMT2D-歌舞伎綜合征研究的難點，確立了誘導多能干細胞疾病模型和疾病細胞譜系研究范式的有效性。

自閉癥譜系障礙由多基因多因素誘發(fā)，陳捷凱團隊在該問題上潛心研究7年，拓展疾病細胞譜系研究思路，闡明歌舞伎綜合征致病基因KMT2D失活的致病機制，還揭示了自閉癥易感基因SHANK2的新發(fā)致病突變SHANK2BY29X的致病神經(jīng)機制。該部分工作與暨南大學粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院副研究員師玲玲團隊合作完成。

陳捷凱團隊與合作者隊不僅克服了誘導多能干細胞細胞質(zhì)量控制和基因編輯的難題，還成功地將誘導多能干細胞技術與類器官等分化模型相結(jié)合，構建出能夠模擬人類神經(jīng)發(fā)育過程并表征疾病發(fā)生機制的研究模型，為深入解析神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的致病機制提供了強有力的工具。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.09.004

https://doi.org/10.1038/s41380-024-02578-6

來源：《科學通報》