論文顯示，接受Skysona治療的67名患兒中，已有7名患兒不幸患上血癌，其中6名患兒被確診為骨髓增生異常綜合征，1名患兒被確診為急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）。研究人員推測(cè)，這些癌癥病例可能與慢病毒載體有關(guān)。一種可能性是，添加到慢病毒中以驅(qū)動(dòng)其攜帶的ABCD1高表達(dá)的強(qiáng)大“啟動(dòng)子增強(qiáng)子”DNA 序列使載體更有可能在ALD中開(kāi)啟癌癥基因。

2022年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)基因治療明星企業(yè)藍(lán)鳥(niǎo)生物（Bluebird bio）的基因療法Skysona上市，用于減緩4-17歲患有早期活動(dòng)性腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（cerebral ALD，cALD）的男孩的神經(jīng)功能障礙進(jìn)展。其說(shuō)明書(shū)包含一個(gè)黑框警告：接受Skysona治療的患者中已有人患血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括危及生命的骨髓增生異常綜合征。這些癌癥似乎是慢病毒載體整合到原癌基因中的結(jié)果。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年10月9日，發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的一篇論文發(fā)現(xiàn)，使用Skysona的男孩中有10%后來(lái)患上了血癌。

據(jù)《異基因造血干細(xì)胞移植治療腦型腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2023）》，腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy，ALD）是一種X連鎖隱性遺傳病，發(fā)病率為1/20 000-1/10 000），ABCD1基因是唯一的致病基因，該基因位于X染色體上，因此大多數(shù)ALD患者是男孩。腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是ALD中最嚴(yán)重的類(lèi)型，常于兒童期隱匿起病，患者通常在發(fā)病5-10年內(nèi)死亡。據(jù)《科學(xué)》（Science）報(bào)道，患者X染色體上的突變會(huì)導(dǎo)致脂肪堆積，從而破壞神經(jīng)細(xì)胞周?chē)慕^緣層，導(dǎo)致癲癇發(fā)作、失明，并經(jīng)常在20歲之前死亡。

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治療cALD的有效方法。異基因造血干細(xì)胞移植后，cALD患者的長(zhǎng)期總生存率為56%-90%。但是，只有20%的患者能找到匹配的供體。

Skysona的出現(xiàn)意味著cALD不再無(wú)藥可治。然而對(duì)于患者家庭來(lái)說(shuō)，治療的選擇仍然是艱難的——Skysona的價(jià)格高達(dá)300萬(wàn)美元?！斑@種疾病發(fā)展得非?？?，必須停止進(jìn)展?！泵绹?guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Stanford University）的兒科血液學(xué)家Ami Shah說(shuō)，“老實(shí)說(shuō)，如果這是我自己的孩子，我不知道我會(huì)怎么做?！?/p>

Skysona是一款采用Lenti-D慢病毒載體的基因療法，能夠傳遞ABCD1基因?qū)牖颊叩脑煅杉?xì)胞，灌輸回患者體內(nèi)，從而促進(jìn)能夠表達(dá)功能性ALDP蛋白的成熟單核細(xì)胞的產(chǎn)生。由波士頓兒童醫(yī)院（BostonChildren’sHospital）的David Williams和麻省總醫(yī)院（MassGeneral Hospital）的Florian Eichler領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示，32名具有ABCD1突變的男孩中有26名在接受修飾細(xì)胞后平均6年沒(méi)有嚴(yán)重殘疾。

但2021年8月，Bluebird報(bào)告稱(chēng)，在一項(xiàng)試驗(yàn)中，一名男孩患上了骨髓增生異常綜合征（MDS），有可能發(fā)展成白血病。2022年9月FDA批準(zhǔn)Skysona時(shí)，又出現(xiàn)了兩例MDS病例。據(jù)前述10月14日發(fā)表于NEJM的論文，接受Skysona治療的67名患兒中，已有7名患兒不幸患上血癌，其中6名患兒被確診為骨髓增生異常綜合征，1名患兒被確診為急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）。目前5例MDS患兒接受了干細(xì)胞移植治療，其中1名患兒因?yàn)橐浦参锟顾拗骷膊。℅VHD）去世，另有1名患兒正在等待干細(xì)胞移植。目前AML患兒仍然生存，并對(duì)干細(xì)胞移植表現(xiàn)出良好的反應(yīng)。這項(xiàng)試驗(yàn)由藍(lán)鳥(niǎo)生物贊助。

藍(lán)鳥(niǎo)生物發(fā)言人表示，安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)、FDA和患者組織之前就知道這些癌癥病例，并反映在產(chǎn)品的黑框警告上。該公司在一份聲明中表示，已經(jīng)接受或正在考慮使用Skysona的患者的福祉“是我們的首要任務(wù)”。

研究人員推測(cè)，這些癌癥病例可能與慢病毒載體有關(guān)。他們對(duì)6名患者進(jìn)行了細(xì)胞分析，發(fā)現(xiàn)慢病毒將遺傳物質(zhì)傳遞到基因組中，這些基因位于兩個(gè)癌癥基因中或附近，以及其他可能共同驅(qū)動(dòng)血細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制的基因中?！拔覀冃枰玫亓私馍飳W(xué)機(jī)制?！盬illiams說(shuō)。一種可能性是，添加到慢病毒中以驅(qū)動(dòng)其攜帶的ABCD1高表達(dá)的強(qiáng)大“啟動(dòng)子增強(qiáng)子”DNA 序列使載體更有可能在ALD中開(kāi)啟癌癥基因?！犊茖W(xué)》報(bào)道指出，類(lèi)似的慢病毒載體已被用于相關(guān)腦部疾病、遺傳性免疫缺陷病和鐮狀細(xì)胞病的基因治療，而不會(huì)引起癌癥。

另一個(gè)可能的因素是化療類(lèi)型。在其中6例癌癥病例中，男孩們使用了氟達(dá)拉濱，而那些使用其他藥物的人中只有一人患上了癌癥。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）心臟、肺和血液研究所的基因治療研究員辛西婭·鄧巴 （Cynthia Dunbar）說(shuō)，這些風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)迫使一些家庭轉(zhuǎn)而選擇更傳統(tǒng)的骨髓移植。骨髓移植比過(guò)去更安全，但有可能出現(xiàn)移植物抗宿主病或因服用免疫抑制藥物而面臨危及生命的感染。

Williams的團(tuán)隊(duì)希望為ALD開(kāi)發(fā)一種更安全的基因療法。他們正在考慮設(shè)計(jì)病毒載體，使其基因僅在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，而不是在所有血細(xì)胞中表達(dá)。但Williams說(shuō)，到目前為止，NIH拒絕為臨床前研究提供資金。

來(lái)源：澎湃新聞