mRNA療法因研發(fā)周期短、生產成本低、制備工藝簡單、起效快等優(yōu)勢，被廣泛應用于疫苗研發(fā)、蛋白替代療法和基因編輯等領域。脂質納米顆粒（LNP）是目前遞送mRNA的最佳載體之一，但LNP的靶向遞送能力存在限制。LNP在肝臟和肌肉遞送方面已取得進展，但對肝外器官的靶向遞送面臨挑戰(zhàn)。此前，科學家開發(fā)了通用的器官選擇性遞送策略（SORT技術）。SORT技術通過在傳統(tǒng)的四組分LNP中引入帶有不同電荷的SORT脂質分子，可將mRNA特異性地遞送至小鼠的肝臟、脾臟或肺部。然而，SORT技術局限于器官層面的靶向，無法實現(xiàn)對靶器官內特定細胞類型的選擇性遞送。

10月10日，中國科學院動物研究所魏妥研究組與北京大學程強課題組合作，在《先進材料》（Advanced Materials）上發(fā)表了題為Simplified Lipid Nanoparticles for Tissue- And Cell-Targeted mRNA Delivery Facilitate Precision Tumor Therapy in a Lung Metastasis Mouse Model的研究論文。該研究結合基于LNP的器官靶向遞送和mRNA序列的受控表達，開發(fā)了器官和細胞雙重特異性的mRNA-LNP遞送平臺（SELECT平臺）。這一平臺通過系統(tǒng)優(yōu)化開發(fā)出三組分LNPs，可將mRNA靶向遞送到肺臟、肝臟和脾臟；在mRNA骨架中引入特定的microRNA（miRNA）靶點的反向互補序列，實現(xiàn)了mRNA在靶組織特定細胞類型中的受控蛋白質表達。

該研究借助SORT技術獲得靶向肺部的五組分SM-102 LNP，進而通過正交實驗優(yōu)化LNP組分。結果發(fā)現(xiàn)，與五組分LNP和四組分LNP相比，去除磷脂DSPC和膽固醇的三組分LNP（stLNP）在遞送效率和器官特異性方面表現(xiàn)更佳。stLNP不僅為靶向遞送至肺臟、脾臟和肝臟提供了通用策略，而且簡化了LNP的優(yōu)化過程。同時，研究人員在mRNA骨架中引入miR-142的反向互補序列（miR-142ts），解決了肺靶向stLNP和肝靶向stLNP在脾臟器官中的表達泄漏問題，并提高了stLNP在肺臟和肝臟中的遞送效率。

進一步，該研究分析腫瘤細胞與肺部正常組織細胞中miRNA的表達豐度差異發(fā)現(xiàn)，miR-126在肺部正常組織細胞中表達高而在腫瘤細胞中表達低。借助細胞內源性miRNA的表達差異，科研人員將miR-142ts和miR-126ts雙靶點整合到mRNA骨架中，降低了mRNA在肺部正常組織細胞中的表達且不影響其在腫瘤細胞中的高表達，提出了將mRNA精確遞送到肺內腫瘤細胞的方法，并將這一方法命名為SELECT。為了驗證SELECT技術能否實現(xiàn)精準腫瘤治療，該團隊篩選并合成了來源于人中性粒細胞的彈性蛋白酶（hELANE）mRNA。這一靶點可以特異性殺傷腫瘤細胞，且對正常細胞造成的損傷最小。在黑色素瘤肺轉移模型中，^{miR142ts-126ts}SELECT-hELANE實現(xiàn)了針對腫瘤細胞的mRNA藥物精準遞送，并產生了高效的抑瘤效果。

該研究開發(fā)了簡化LNP平臺與工程化mRNA結合的精準腫瘤治療策略，提高了mRNA療法在肺轉移腫瘤中的治療效果。這一策略具有臨床應用潛力，為實現(xiàn)精準腫瘤治療提供了新的技術方向，并在其他特定細胞類型的mRNA療法方面展現(xiàn)了潛在應用前景。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金等的支持。

論文鏈接

SELECT技術介導器官和細胞雙重特異性mRNA遞送

來源：中科院