在人體中，數(shù)百種蛋白質(zhì)通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)相互作用，這一網(wǎng)絡(luò)被稱為“互作組”（interactome）。當(dāng)編碼這些蛋白質(zhì)的基因發(fā)生致病性突變時，這些相互作用變得更加復(fù)雜。有些基因可以通過不同的突變形式引發(fā)相同的疾病，這意味著單一疾病可能關(guān)聯(lián)多個互作組。這種復(fù)雜性給藥物研發(fā)帶來了巨大的挑戰(zhàn)，研究人員需要從數(shù)千個潛在的致病相互作用中篩選出最合適的治療靶點。

然而，如今這一難題可能有了解決的途徑。來自克利夫蘭診所和康奈爾大學(xué)的科學(xué)家們利用人工智能開發(fā)了一種公開可用的計算工具，可以預(yù)測遺傳突變?nèi)绾斡绊懓┌Y和其他復(fù)雜疾病中的蛋白質(zhì)相互作用。該軟件和數(shù)據(jù)庫被稱為“蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作界面預(yù)測工具”（Protein-protein InteractiOn iNtErfacE pRediction，簡稱PIONEER），并在《自然生物技術(shù)》期刊上發(fā)表了一篇題為《結(jié)構(gòu)信息驅(qū)動的人類蛋白質(zhì)互作組揭示了疾病突變導(dǎo)致的全蛋白組擾動》的論文。

研究人員希望，通過理解致病突變對蛋白質(zhì)互作組的影響，可以縮短藥物研發(fā)和臨床試驗的時間。“理論上，根據(jù)遺傳數(shù)據(jù)開發(fā)新藥是直接的：突變基因會生成突變蛋白質(zhì)?！痹撗芯康墓餐撠?zé)人、克利夫蘭診所基因組中心主任程飛雄博士表示，“我們試圖設(shè)計分子來阻止這些突變蛋白質(zhì)干擾正常的生物過程，通過阻斷它們與健康蛋白質(zhì)的相互作用。然而，實際上，這比想象中要復(fù)雜得多。”

PIONEER可以幫助藥物研究人員和開發(fā)人員更有效地篩選出最有前景的蛋白質(zhì)相互作用。為了開發(fā)該工具，程博士的實驗室與康奈爾大學(xué)創(chuàng)新蛋白質(zhì)組學(xué)中心主任于海源博士的團隊合作。科學(xué)家們收集了多種數(shù)據(jù)來源，包括近10萬名患有致病性突變的個體的基因組序列，超過16,000種人類蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，以及基因突變?nèi)绾斡绊懫浣Y(jié)構(gòu)的信息，還包含了近30萬對蛋白質(zhì)的已知相互作用數(shù)據(jù)。

憑借這個數(shù)據(jù)庫，科學(xué)家們可以研究超過10,500種疾病的互作組，包括多種癌癥、自身免疫疾病和心血管疾病。研究人員可以在PIONEER中輸入一個與疾病相關(guān)的突變，系統(tǒng)會提供一個按排名排序的蛋白質(zhì)相互作用清單，這些相互作用可能導(dǎo)致疾病并具有潛在的藥物治療可能性。研究人員也可以通過疾病名稱來搜索，獲取潛在的致病蛋白質(zhì)相互作用列表。

為了驗證數(shù)據(jù)庫的預(yù)測，團隊在實驗室中對1,000多種蛋白質(zhì)進行了近3,000次突變，并測試了這些突變對近7,000對蛋白質(zhì)相互作用的影響。基于這些發(fā)現(xiàn)的初步研究已經(jīng)在肺癌和子宮內(nèi)膜癌治療的開發(fā)和測試中取得了進展。此外，該模型還可以預(yù)測生存率、預(yù)后以及抗癌藥物的響應(yīng)情況。

程博士指出，互作組研究所需的資源“對大多數(shù)遺傳學(xué)研究人員來說是一項巨大挑戰(zhàn)?！彼Ｍ鸓IONEER能夠在計算上克服這些障礙，減輕負擔(dān)，讓更多科學(xué)家有機會推動新療法的進展。

參考資料：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02428-4

編輯：周敏

排版：李麗