近日，來自美國西北大學(xué)（Northwestern）和凱斯西儲大學(xué)（Case Western Reserve universities）的科學(xué)家們成功開發(fā)出一種用于治療亨廷頓病的創(chuàng)新聚合物療法。亨廷頓病是一種無法治愈的神經(jīng)退行性疾病，會導(dǎo)致大腦中的神經(jīng)細胞逐漸退化和死亡。研究團隊利用一種被稱為“肽刷聚合物”的新型結(jié)構(gòu)，這種聚合物能夠起到屏障作用，防止蛋白質(zhì)之間的異常結(jié)合。在小鼠實驗中，這項療法成功恢復(fù)了神經(jīng)元功能并逆轉(zhuǎn)了癥狀。更重要的是，接受治療的小鼠未出現(xiàn)顯著副作用，顯示該療法是無毒且可耐受的。

盡管還需進一步研究，但科學(xué)家們設(shè)想，未來這種療法可能通過每周一次的注射來延緩疾病的發(fā)作或減輕癥狀。該研究由西北大學(xué)的納森·賈內(nèi)斯奇博士（Nathan Gianneschi）領(lǐng)導(dǎo)，他是化學(xué)、材料科學(xué)與工程、生物醫(yī)學(xué)工程的教授，同時在范伯格醫(yī)學(xué)院擔(dān)任藥理學(xué)教授。凱斯西儲大學(xué)的齊鑫博士（Xin Qi）共同領(lǐng)導(dǎo)了研究，她是大腦科學(xué)的講席教授及線粒體研究與治療中心的聯(lián)合主任。

亨廷頓?。℉untington’s disease）是一種常染色體顯性遺傳病，在西方人群中發(fā)病率約為每10萬人中有4至13人。患有亨廷頓病的個體攜帶一種會引發(fā)蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集的基因突變，這些聚集物會干擾細胞功能，最終導(dǎo)致細胞死亡。患者通常在30至50歲之間開始出現(xiàn)運動障礙、非自主運動、肌張力異常、認知下降以及情緒波動等癥狀。疾病的進展會使患者失去說話、行走、吞咽和集中注意力的能力，大多數(shù)患者在癥狀出現(xiàn)后的10至20年內(nèi)死亡。

“亨廷頓病是一種極其殘酷的疾病，”賈內(nèi)斯奇表示，“如果你攜帶這種基因突變，就一定會發(fā)病，沒有任何辦法避免。當前沒有有效的治療方法可以阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進展，更沒有治愈方法。我們開始探索一種全新的解決方案——開發(fā)一種能夠干擾錯誤折疊蛋白質(zhì)聚集的聚合物。”

2016年，齊鑫團隊發(fā)現(xiàn)了一種異常結(jié)合的蛋白質(zhì)——包含valosin的蛋白質(zhì)（VCP），其與突變的亨廷頓蛋白（mtHtt）結(jié)合形成聚集物，這些聚集物會在細胞的線粒體中累積。線粒體是細胞能量的來源，一旦功能受損，細胞便會陷入功能障礙并自毀。齊鑫團隊還發(fā)現(xiàn)了一種天然肽，能夠阻斷VCP與突變亨廷頓蛋白的相互作用，從而減少聚集。然而，單獨使用這種肽存在很多限制，比如容易被體內(nèi)酶分解、在體內(nèi)存留時間短，且難以高效進入細胞。

為了解決這些問題，賈內(nèi)斯奇團隊開發(fā)了一種生物相容性聚合物結(jié)構(gòu)，稱為類蛋白質(zhì)聚合物（PLP）。該聚合物主鏈上帶有多條側(cè)鏈，每條側(cè)鏈上附有活性肽。這樣的結(jié)構(gòu)不僅保護了肽免受酶的分解，還促進其穿越血腦屏障并進入細胞。在小鼠實驗中，這種聚合物注射后存留時間比傳統(tǒng)肽長2000倍。研究發(fā)現(xiàn)，這種治療方法防止了線粒體破裂，保持了腦細胞的健康。接受治療的小鼠壽命更長，行為更接近正常小鼠。

下一步，賈內(nèi)斯奇計劃繼續(xù)優(yōu)化這種聚合物，并探索其在其他神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用。他提到：“我有一位從小一起長大的朋友在18歲時通過基因檢測確診患有亨廷頓病，如今他需要全天候護理。這是我個人和科學(xué)上的動力，推動我繼續(xù)走下去。”

研究團隊在論文中總結(jié)道，如果這種技術(shù)能普遍適用，類蛋白質(zhì)聚合物將成為一種平臺技術(shù)，用于將活性肽遞送到細胞內(nèi)，特別是用于解決目前難以治療的蛋白質(zhì)相互作用問題。

參考文獻：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado8307

編輯：王洪

排版：李麗