慢性疾病如2型糖尿病和炎癥性疾病是全球疾病負(fù)擔(dān)和死亡的主要原因，但由于缺乏明確的治療靶點(diǎn)，這類疾病的治療始終面臨巨大挑戰(zhàn)。近日，美國懷特海德研究所的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，許多慢性疾病存在蛋白質(zhì)移動性下降的共同特征，這種現(xiàn)象可能是導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂的核心機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)將這一現(xiàn)象命名為“蛋白遲滯”（Proteolethargy），并提出了一種潛在的治療策略。

這項(xiàng)研究由懷特海德研究所的Richard Young博士領(lǐng)導(dǎo)，研究結(jié)果表明，當(dāng)細(xì)胞處于慢性疾病狀態(tài)時，可能有多達(dá)50%的活性蛋白質(zhì)移動性減緩，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能下降。相關(guān)研究發(fā)表在**《Cell》**雜志上，論文標(biāo)題為《蛋白遲滯是慢性疾病的致病機(jī)制》（“Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease”）。

蛋白移動性下降的背后機(jī)制

研究團(tuán)隊(duì)通過單分子追蹤和光漂白恢復(fù)（FRAP）等方法，分析了多種蛋白在健康細(xì)胞和病變細(xì)胞中的移動性，包括參與基因表達(dá)的MED1、基因沉默的HP1α、核糖體合成的FIB1以及mRNA剪接的SRSF2等。結(jié)果顯示，在病變細(xì)胞中，大部分蛋白質(zhì)的移動性下降了約20%至35%。

進(jìn)一步研究表明，這一現(xiàn)象與細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平的增加密切相關(guān)。ROS是一類具有高反應(yīng)性的分子，會干擾蛋白質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)并導(dǎo)致氧化應(yīng)激。當(dāng)細(xì)胞受到高糖、高脂、毒素或炎癥信號等慢性疾病相關(guān)刺激時，ROS水平會顯著升高。

研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)表面含有的半胱氨酸殘基在ROS的作用下容易形成二硫鍵，導(dǎo)致蛋白質(zhì)間結(jié)合并減緩其移動性。這一機(jī)制可能影響人類細(xì)胞中約50%的蛋白質(zhì)，因?yàn)樗鼈兒斜砻姹┞兜陌腚装彼帷?/p>

蛋白遲滯的廣泛影響

蛋白質(zhì)在細(xì)胞中扮演“工人”的角色，需要高效地移動到特定位置完成工作。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)移動變慢，其與其他分子接觸的機(jī)會減少，功能效率顯著下降。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，蛋白遲滯直接導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能輸出下降，從而引發(fā)細(xì)胞信號傳導(dǎo)、代謝過程、基因表達(dá)等多種生理功能的紊亂。

例如，胰島素受體（insulin receptor）的移動性下降導(dǎo)致其與IRS1分子的相互作用效率降低，這可能是糖尿病患者胰島素抵抗的原因之一。

潛在治療希望：恢復(fù)蛋白質(zhì)移動性

在實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)移動性部分恢復(fù)。這表明，通過降低ROS水平或恢復(fù)細(xì)胞的氧化還原平衡，可能有助于改善蛋白質(zhì)功能，進(jìn)而治療慢性疾病。

Young博士表示：“慢性疾病復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制使得開發(fā)有效的治療方法非常困難。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)蛋白遲滯是多種慢性疾病的共同特征，為跨疾病的治療藥物開發(fā)提供了新方向?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)一種高通量篩選技術(shù)，用于尋找能夠恢復(fù)蛋白移動性的藥物。他們還計(jì)劃進(jìn)一步研究蛋白遲滯與衰老及其他疾病的關(guān)聯(lián)，期待這一發(fā)現(xiàn)能為慢性病患者帶來新的治療選擇。

跨學(xué)科合作助推新發(fā)現(xiàn)

該研究集結(jié)了生物學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的專家，展示了跨學(xué)科合作的力量。研究團(tuán)隊(duì)成員Ming Zheng指出：“這項(xiàng)研究將單分子追蹤技術(shù)從正常細(xì)胞的研究拓展到疾病環(huán)境中，揭示了許多意想不到的機(jī)制?！?/p>

“這項(xiàng)研究表明，蛋白質(zhì)在細(xì)胞中的隨機(jī)移動與疾病病理直接相關(guān)，”研究生Shannon Moreno補(bǔ)充道，“我們不僅需要關(guān)注蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或DNA序列變化，還需要研究分子動態(tài)行為，這樣才能全面理解疾病的成因?！?/p>

這項(xiàng)研究為慢性疾病的治療提供了全新視角，或?qū)㈤_啟一種針對蛋白移動性的新型藥物研發(fā)方向。

參考文獻(xiàn)：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867424012741

編輯：王洪

排版：李麗