近日，中國一組科學(xué)家在《Nature Immunology》雜志上發(fā)表了最新研究，揭示了一種新型機(jī)制：由腫瘤細(xì)胞中caspase-3裂解產(chǎn)生的短型IL-18通過激活自然殺傷（NK）細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)。該研究為腫瘤免疫療法的創(chuàng)新治療策略提供了新的思路。

本研究由中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所孟廣勛教授團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院新華醫(yī)院劉晨英教授團(tuán)隊(duì)共同完成。研究指出，盡管多種實(shí)體腫瘤的治療反應(yīng)率仍然不理想，了解腫瘤逃逸機(jī)制并開發(fā)創(chuàng)新治療策略顯得尤為迫切。

自然殺傷細(xì)胞因其快速反應(yīng)、廣泛的抗腫瘤活性和較低的毒性，逐漸成為癌癥免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。然而，腫瘤細(xì)胞通過減少關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)因子（如IL-18）的表達(dá)等多種機(jī)制，逃避了免疫監(jiān)視。

IL-18作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，通常以不活躍的前體（pro-IL-18）形式存在，需通過caspase-1裂解轉(zhuǎn)化為成熟的活性形式，進(jìn)而通過IL-18受體激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤控制。然而，IL-18的這種作用常常受到IL-18結(jié)合蛋白（IL-18BP）這一誘餌受體的抑制。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們聚焦于IL-18，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞能通過caspase-3裂解產(chǎn)生一種新型短型IL-18，這一過程與傳統(tǒng)的成熟IL-18途徑無關(guān)。與成熟IL-18不同，這種短型IL-18不會(huì)分泌到細(xì)胞外，而是進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)促進(jìn)STAT1的磷酸化和ISG15的分泌，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤功能。

這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于結(jié)直腸癌尤為重要，研究發(fā)現(xiàn)短型IL-18與臨床樣本中的腫瘤進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。令人驚訝的是，短型IL-18通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵信號(hào)通路促進(jìn)NK細(xì)胞的抗腫瘤活性，為IL-18在腫瘤微環(huán)境中增強(qiáng)免疫反應(yīng)提供了一種新穎且意外的機(jī)制。

孟廣勛教授表示：“這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了我們對(duì)IL-18的既有理解。通過揭示短型IL-18在激活NK細(xì)胞中的作用，它為開發(fā)新的靶向免疫療法提供了新的可能性，可能會(huì)補(bǔ)充現(xiàn)有的治療方案?！?/p>

這項(xiàng)研究進(jìn)一步推動(dòng)了對(duì)IL-18在癌癥免疫治療中作用的理解，并為提高NK細(xì)胞基礎(chǔ)的免疫療法療效的新治療策略提供了方向。

參考文獻(xiàn)：Junchen Shen et al, Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth,?Nature Immunology?(2025).?DOI: 10.1038/s41590-024-02074-7

編輯：王洪

排版：李麗