西班牙巴塞羅那基因組研究中心（CRG）的研究人員近日在《細胞生物學(xué)雜志》上發(fā)表了一項重要研究，揭示了一種罕見且嚴重的遺傳性疾病——TANGO2缺乏癥（TDD）相關(guān)蛋白的作用機制。該發(fā)現(xiàn)為理解細胞如何在嚴重的代謝危機中滿足能量需求提供了新線索，并可能為TDD的治療以及其他涉及脂肪代謝異常的疾病研究開辟了新的方向。

TANGO2基因最早由CRG的研究團隊在2006年發(fā)現(xiàn)，當時他們并未意識到該基因與一種威脅生命的兒童疾病有關(guān)。2016年，研究人員發(fā)現(xiàn)TANGO2基因的突變與TANGO2缺乏癥的發(fā)生密切相關(guān)，這種疾病如今已被正式認定為TANGO2缺乏癥（TDD）。

目前，全球約有110名已知的TDD患者，但估計全球未診斷的患者總數(shù)可能達到6000到9000人。

通常，當身體能量需求增加時，細胞會首先消耗碳水化合物儲備，隨后轉(zhuǎn)向脂肪以供能。這對于心臟來說尤為重要，因為心臟大約60%到90%的能量來源于線粒體內(nèi)脂肪的代謝。
然而，TANGO2缺乏癥患者在應(yīng)對身體能量需求時存在障礙，導(dǎo)致生命威脅性的代謝危機。這些危機通常表現(xiàn)為突發(fā)性低血糖、肌肉崩解（橫紋肌溶解）以及潛在致命的心律失常。這些危機會在身體承受劇烈壓力時發(fā)生，如高燒、病毒感染或錯過進餐等情況。

盡管TDD的罕見性意味著大多數(shù)醫(yī)生一生中不會親眼見到此類病例，但其后果極為嚴重，許多家庭依賴于醫(yī)院內(nèi)的高警戒干預(yù)措施，如葡萄糖靜脈注射等治療手段。
“許多家庭只有在孩子發(fā)生重大事件后才得知他們的孩子患有TANGO2缺乏癥。”ICREA研究員、該項研究的高級作者Vivek Malhotra教授表示，“有時，一切看起來都很正常。但一旦處于能量需求較高的情況下，這些孩子的肌肉和心臟就無法跟上身體的需求?！?/p>

過去十年，Malhotra團隊一直在深入探索TANGO2在分子層面的作用，及其失調(diào)為何會引發(fā)生命威脅性的癥狀。研究人員最近發(fā)現(xiàn)，TANGO2蛋白位于線粒體中，表明它在能量產(chǎn)生過程中扮演了重要角色。同時，他們還發(fā)現(xiàn)，TANGO2缺乏癥患者的細胞內(nèi)脂肪滴積累增多，并且產(chǎn)生過量的活性氧，導(dǎo)致脂肪無法正常利用。

在最新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)TANGO2直接與一種重要的脂肪分子——?；o酶A（acyl-CoA）結(jié)合，像穿梭者一樣在細胞內(nèi)運輸它們。研究人員通過標記TANGO2并使用熒光標記來追蹤其在活細胞中的運動，成功揭示了這一過程。

這一發(fā)現(xiàn)為理解TDD患者為何會發(fā)生代謝危機提供了新的線索?！癟ANGO2抓取脂肪并將其準備好以供燃燒，但TDD患者的細胞在這一過程中存在缺陷，因此它們無法獲取足夠的脂肪供能?！痹撗芯康氖紫髡?、CRG的醫(yī)學(xué)博士兼博士后研究員Agustin Lujan博士表示。

目前，TDD的少數(shù)現(xiàn)有治療方法之一是給予患者大量的維生素B5，這是一種已知能生成輔酶A的必需營養(yǎng)素。Lujan博士表示：“我們?nèi)匀徊磺宄槭裁淳S生素B5能幫助部分患者避免代謝危機，但它可能是在補充TANGO2通常支持的部分能量途徑。”

盡管TANGO2缺乏癥非常罕見，但脂肪如何在細胞內(nèi)運輸以滿足高能需求的這一科學(xué)原理，可能對更廣泛的疾病研究具有重要意義。“這有助于我們理解心臟病或肌肉疾病的發(fā)病機制。”Malhotra博士說，“數(shù)百萬人的心臟問題或脂肪代謝異常，其基礎(chǔ)化學(xué)機制并沒有本質(zhì)區(qū)別。罕見病的生物學(xué)研究能夠幫助我們深入理解人類健康。”

研究團隊希望進一步探明TANGO2如何與?；o酶A結(jié)合，以及它是否將這些脂肪傳遞給線粒體內(nèi)的特定酶。此外，他們還將研究TANGO2是否會在細胞的不同部分之間往返移動，尤其是在壓力條件下。

從實際應(yīng)用角度來看，這些新發(fā)現(xiàn)有望為未來的治療方法提供理論基礎(chǔ)，或至少幫助醫(yī)生更早發(fā)現(xiàn)TANGO2缺乏癥的早期預(yù)警信號。“我們越是揭示分子機制，就越有可能開發(fā)出有針對性的治療方法?！痹撗芯康墓餐髡摺RG的科學(xué)家Ombretta Foresti博士表示。“希望通過更深入的了解，我們能為面臨這一疾病的家庭提供更多幫助，而不僅僅是緊急處理。”

這一研究的取得，離不開全球科學(xué)家、醫(yī)生與患者協(xié)會的緊密合作。例如，TANGO2研究基金會就為研究提供了來自患者的生物樣本數(shù)據(jù)支持。

對于受此病困擾的家庭來說，任何進展都是令人鼓舞的?！懊恳粋€新的發(fā)現(xiàn)和見解，都讓我們離最終目標更近了一步。”TANGO2研究基金會共同創(chuàng)始人、患有TDD的孩子的父親Mike Morris說。

“我們感激全球的科學(xué)家們，他們努力將這塊拼圖拼湊起來，給患者和家庭帶來積極的影響。”TANGO2研究基金會共同創(chuàng)始人Kasha Morris補充道。

“過去十年的基礎(chǔ)實驗研究，改變了這段故事，為那些曾經(jīng)沒有希望的人帶來了希望。這一過程體現(xiàn)了基礎(chǔ)生命科學(xué)原理的深遠影響，以及科研人員、醫(yī)生和家庭在應(yīng)對人類病理中的重要合作?！盡alhotra博士總結(jié)道。

參考文獻：Agustin Lujan et al, TANGO2 is an acyl-CoA binding protein,?Journal of Cell Biology?(2025).?DOI: 10.1083/jcb.202410001

編輯：王洪

排版：李麗