2025年開年不到3個(gè)月，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員竺淑佳帶領(lǐng)著研究組，像是“開掛”一般，接連在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了3篇研究論文——

1月16日，團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上首次以原子分辨率呈現(xiàn)出了內(nèi)源NMDA受體的組裝和結(jié)構(gòu)；2月25日，上線Neuron雜志的論文揭示了鎂離子調(diào)控NMDA受體的分子機(jī)制；3月5日，團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李揚(yáng)/郭飛研究組在Science Advances雜志上證實(shí)了GluN2D亞型NMDA受體可成為快速抗抑郁藥物的新靶點(diǎn)。

這些研究都一個(gè)共同的關(guān)鍵詞——“NMDA受體”。這是一種廣泛分布于大腦皮層和海馬區(qū)域的興奮性谷氨酸受體，控制著大腦的學(xué)習(xí)和記憶活動(dòng)。

大腦是怎樣學(xué)習(xí)和記憶的？為什么人的記憶力會(huì)下降？阿爾茨海默病、抑郁癥、帕金森病是怎么造成的？有更好的治療方法嗎……這些問題的答案與NMDA受體參與突觸傳遞和可塑性的功能息息相關(guān)。

竺淑佳（后排右六）與團(tuán)隊(duì)成員合影。

為疾病治療提供更優(yōu)解

神經(jīng)元之間主要通過突觸來傳遞化學(xué)信號(hào)。竺淑佳形容NMDA受體就像一個(gè)“交通信號(hào)燈”，參與著神經(jīng)元間興奮性信號(hào)的傳遞——在學(xué)習(xí)和記憶時(shí)，NMDA受體被激活，打開通道就可以儲(chǔ)存和檢索記憶。

2016年，竺淑佳全職歸國(guó)，正式加入中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心并擔(dān)任獨(dú)立研究組組長(zhǎng)。在她的帶領(lǐng)下，團(tuán)隊(duì)解析了一系列不同NMDA受體亞型的結(jié)構(gòu)、功能和藥理學(xué)機(jī)制。

在她看來，做科研不能只以發(fā)paper為目標(biāo)，而是要切實(shí)為腦健康領(lǐng)域、為需要幫助的人做些什么。

NMDA受體功能障礙時(shí)會(huì)導(dǎo)致阿爾茲海默病、抑郁癥、帕金森病等神經(jīng)或精神類疾病。以聚焦NMDA受體與腦認(rèn)知的機(jī)制作為主旨，竺淑佳的工作一方面探索神經(jīng)科學(xué)前沿基礎(chǔ)研究，另一方面也切實(shí)解決人民對(duì)腦健康的迫切需求。

作為僅次于癌癥的人類第二大“健康殺手”，抑郁癥正是由于NMDA受體過度激活導(dǎo)致的疾病。在抑郁癥治療上，抗抑郁藥氯胺酮雖然有效，但起效的機(jī)制原理卻一直“成謎”。

早在2021年，竺淑佳團(tuán)隊(duì)通過冷凍電鏡首次“觀察”到快速抗抑郁新藥氯胺酮與NMDA受體的結(jié)合口袋，并闡明了其抑制NMDA受體活性的作用機(jī)制。

與此同時(shí)，探索更有效、更安全抗抑郁藥物的步伐也未曾停歇。剛發(fā)表在Science Advances的研究中，團(tuán)隊(duì)證實(shí)了中間神經(jīng)元上特定表達(dá)的GluN2D亞型NMDA受體是快速抗抑郁藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)特異性作用于GluN2D亞型NMDA受體的中藥知母皂苷衍生物，在動(dòng)物模型上發(fā)揮出快速且持續(xù)的抗抑郁作用。

竺淑佳曾加入了一個(gè)由60多名全國(guó)NMDA基因突變患兒家長(zhǎng)組成的微信群，這些孩子都存在著嚴(yán)重的大腦發(fā)育遲緩及語言障礙等問題。通過對(duì)患兒們的一線調(diào)查和與兒科醫(yī)院的合作，竺淑佳團(tuán)隊(duì)目前正在研究這些不同突變致病的機(jī)制，并積極尋找相應(yīng)的治療策略。

有時(shí)，竺淑佳會(huì)對(duì)群友們提出一些治療的建議，有時(shí)是鼓勵(lì)大家心存希望、隨著科學(xué)進(jìn)步總會(huì)看到孩子治愈的曙光。正如她對(duì)記者所說：“基礎(chǔ)科研能給患者帶來希望。哪怕只是很小的一步，那就是值得的?！?/p>

解開內(nèi)源受體“面紗”

以往的研究中，生物體外異源重組表達(dá)的NMDA受體的結(jié)構(gòu)與功能已被大量報(bào)道，外源重組表達(dá)受體和大腦天然存在的內(nèi)源受體就像“仿品和正品”之間的關(guān)系。

她認(rèn)為，回到大腦中、解析內(nèi)源受體的結(jié)構(gòu)和功能才是真正揭開NMDA受體“神秘面紗”的關(guān)鍵。

內(nèi)源NMDA受體研究開啟后，實(shí)驗(yàn)室的研究助理謝春和宋楠用時(shí)5年，在實(shí)驗(yàn)室運(yùn)用雜交瘤和活細(xì)胞成像等獨(dú)家秘笈，給實(shí)驗(yàn)室“私人定制”了靶向不同NMDA受體亞型的單克隆抗體。

2023年底，中國(guó)科學(xué)院上海藥物所李揚(yáng)與竺淑佳聯(lián)合培養(yǎng)的博士生、Cell論文第一作者張明拎著新鮮的豬腦回到實(shí)驗(yàn)室，開始第一輪受體提取練習(xí)。張明告訴記者：“利用自制的識(shí)別工具在樣品中尋找受體的過程猶如‘大海撈針’，非常依賴手感和經(jīng)驗(yàn)。”

9個(gè)月后，“手感”終于練出來了。在組會(huì)上，張明展示了一張繪制完成的“內(nèi)源NMDA受體2D側(cè)視圖”，這令竺淑佳驚喜不已——提取的方法已經(jīng)建立，意味著對(duì)內(nèi)源受體的結(jié)構(gòu)和功能解析將不再是空談。

趁熱打鐵，團(tuán)隊(duì)耗時(shí)半年，成功從成年大鼠的大腦皮層和海馬分離出了豐度極低的內(nèi)源NMDA受體，并借助冷凍電鏡和人工智能算法對(duì)其進(jìn)行了深度解析。

內(nèi)源NMDA受體主要亞型和不同亞基的三維結(jié)構(gòu)示意圖。均由研究團(tuán)隊(duì)供圖

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在成年大鼠大腦皮層和海馬中的內(nèi)源性NMDA受體主要存在3種GluN1-2A-2B、GluN1-2B和GluN1-2A受體亞型。這一結(jié)論更新了領(lǐng)域內(nèi)多年來認(rèn)為從幼年GluN1-2B向成年GluN1-2A單一轉(zhuǎn)變的觀念。

經(jīng)過三維結(jié)構(gòu)對(duì)比，同一亞基在不同受體中存在著構(gòu)象差異，導(dǎo)致了不同亞型在生物物理學(xué)、藥理學(xué)和通道開放屬性均有區(qū)別。研究成果為設(shè)計(jì)具有亞基特異性且選擇性的化合物提供了可能性。

溫“故”而知“新”

1984年，法國(guó)科學(xué)家Philippe Asher等人發(fā)現(xiàn)，鎂離子能夠以電壓依賴的方式阻斷NMDA受體活性，揭示了NMDA受體只有在突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放與突觸后去極化同步發(fā)生時(shí)才會(huì)被激活。

這一經(jīng)典現(xiàn)象不僅驗(yàn)證了NMDA受體作為突觸可塑性“巧合探測(cè)器”（coincidence detector）的功能，還奠定了其在長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和學(xué)習(xí)記憶中的核心地位。

Philippe Asher是竺淑佳的“祖師爺”——博士導(dǎo)師的導(dǎo)師。40年后，竺淑佳帶領(lǐng)研究生黃雪晶和孫小樂又重溫了這一經(jīng)典現(xiàn)象，希望“溫故知新”，通過現(xiàn)代技術(shù)手段深入解析鎂離子對(duì)NMDA受體的作用機(jī)制。

他們發(fā)現(xiàn)，鎂離子存在三個(gè)獨(dú)立的結(jié)合位點(diǎn)，分別介導(dǎo)電壓依賴的阻斷、電壓非依賴的變構(gòu)增強(qiáng)以及變構(gòu)抑制機(jī)制，進(jìn)而回答了鎂離子阻斷與鈣離子通透的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這一發(fā)表于Neuron的研究成果系統(tǒng)揭示了鎂離子對(duì)NMDA受體的多重作用原理。

竺淑佳告訴記者，對(duì)于經(jīng)典的科學(xué)現(xiàn)象，用新技術(shù)、新方法去重溫和探索，往往會(huì)有新的收獲。

在自我熱愛中不斷向前

學(xué)生們眼中，竺老師是一個(gè)特“自我內(nèi)卷”的人，時(shí)刻保持著工作狀態(tài)。一旦有新的課題想法，會(huì)馬上組織討論以更好地推進(jìn)實(shí)驗(yàn)。

而在竺淑佳看來，正所謂“子非魚焉知魚之樂焉”——當(dāng)找到了自己真正熱愛的事業(yè)時(shí)，自然會(huì)克服惰性，不斷向高峰發(fā)起挑戰(zhàn)。

在解謎NMDA受體的近20年中，她堅(jiān)持自己對(duì)科學(xué)觀的審視和對(duì)科學(xué)的敬畏：今年的我有沒有比去年的我站到更高的科學(xué)視角上？有沒有對(duì)某個(gè)問題的視角看得更遠(yuǎn)？有沒有把課題組的工作分享給更多的國(guó)際同行？有沒有在實(shí)驗(yàn)室引入更好的交叉學(xué)科技術(shù)……

在這個(gè)基礎(chǔ)上，下一步，竺淑佳將繼續(xù)鎖定內(nèi)源NMDA受體，建立“結(jié)構(gòu)-功能-行為”三位一體，推動(dòng)疾病機(jī)制的探索和基于原位結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。

實(shí)現(xiàn)的過程雖然辛苦，但作為過來人，竺淑佳仍然鼓勵(lì)年輕學(xué)者們通過這種自我驅(qū)動(dòng)實(shí)現(xiàn)內(nèi)在的成長(zhǎng)。正如她所說，科學(xué)研究不僅是職業(yè)，更是她內(nèi)心熱愛的追求，這份熱愛賦予了她力量，讓她可以帶著科學(xué)去遠(yuǎn)方。

父母是孩子最好的老師，這份熱愛也無形中感染著6歲的女兒。

前不久，為了慶祝論文被Cell接收，團(tuán)隊(duì)成員們共同分享了一瓶香檳。小姑娘在聞到香檳的味道后，俏皮地說：“香檳是桃子味的，這是因?yàn)槲业谋亲由嫌蠫PCR 受體。”（注：指鼻腔中嗅覺上皮細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體，可以結(jié)合氣味分子產(chǎn)生嗅覺。）

女兒的話讓竺淑佳感到驚訝，因?yàn)檫@個(gè)知識(shí)并非她傳授給孩子的。但仔細(xì)回想起來，有時(shí)候女兒會(huì)陪她一起待在辦公室，學(xué)著媽媽工作的樣子，在那里翻閱相關(guān)的書籍。

竺淑佳從未要求女兒也走自己的路，但顯然，小小的她也開始領(lǐng)悟到“魚之樂”了。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.004

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.01.021

https://doi.org/10.1126/sciadv.adq0444

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)