近日，美國艾倫研究所（Allen Institute）與西雅圖兒童研究所（Seattle Children’s Research Institute）的科學(xué)家宣布，在Dravet綜合征基因替代療法的研究方面取得重大突破。根據(jù)發(fā)表在《Science Translational Medicine》上的論文，這項新療法在小鼠實驗中取得了顯著療效，治療后的小鼠不僅存活率提高，癥狀得到緩解，還實現(xiàn)了長期康復(fù)，并未出現(xiàn)毒性或明顯副作用。這篇論文題為**《Interneuron-specific dual-AAV SCN1A gene replacement corrects epileptic phenotypes in mouse models of Dravet syndrome》**。

Dravet綜合征：一種罕見的頑固性癲癇

Dravet綜合征是一種嚴(yán)重且難以治療的癲癇，通常由SCN1A基因的功能缺失性突變引起。該基因編碼一種鈉通道蛋白，負(fù)責(zé)調(diào)控大腦神經(jīng)元的信號傳導(dǎo)?；蛲蛔儠绊?strong>中間神經(jīng)元（interneuron）的功能，導(dǎo)致大腦活動失調(diào)，從而引發(fā)嚴(yán)重癲癇發(fā)作和發(fā)育遲緩。據(jù)統(tǒng)計，該病的發(fā)病率約為1/15,700。

精準(zhǔn)基因治療：減少副作用，提高安全性

“目前市面上的抗癲癇藥物雖然可以控制癲癇發(fā)作，但往往會對患者的大腦產(chǎn)生廣泛影響，導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，”艾倫研究所副研究員、論文主要作者之一Boaz Levi博士表示。該研究的目標(biāo)是開發(fā)一種更精準(zhǔn)的治療方法，只補充缺失的SCN1A基因，而不影響其他基因的表達(dá)?！斑@樣可以大幅提高治療的安全性和有效性，同時減少副作用?！?/p>

為了確?；蚰軌?strong>精準(zhǔn)地傳遞到受損細(xì)胞，研究團(tuán)隊采用了特殊的增強子（enhancers）。增強子是一種短DNA序列，類似于“開關(guān)”，可以精準(zhǔn)控制基因在特定細(xì)胞中的激活時間和位置。

然而，SCN1A基因體積較大，無法直接通過常規(guī)的腺相關(guān)病毒（AAV）載體傳遞。對此，研究人員創(chuàng)新性地將基因拆分成兩部分，分別裝載到兩個AAV病毒載體中。進(jìn)入細(xì)胞后，兩部分基因會在目的地自動融合，形成完整的SCN1A基因，從而恢復(fù)正常功能。

實驗結(jié)果：無毒副作用，長期有效

論文顯示，這種被命名為DLX2.0-SCN1A的基因療法，無論是單次注射還是雙重注射，在實驗小鼠中均未引發(fā)死亡率上升、體重下降或膠質(zhì)細(xì)胞增生（gliosis），后者是神經(jīng)系統(tǒng)受損的常見標(biāo)志。

Levi博士表示，這一突破對于Dravet綜合征患者及其家庭來說意義重大，因為該病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量?！拔覀兿Ｍ@種療法能真正改變患者和家庭的生活，這正是最令我感到興奮的地方?！?/p>

這一研究的成功為Dravet綜合征的基因治療提供了新思路，未來有望推動相關(guān)臨床試驗，并最終應(yīng)用于人類治療。

參考文獻(xiàn)：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn5603?utm_source=sfmc&utm_medium=email&utm_content=alert&utm_campaign=STMeToc&et_rid=987260791&et_cid=5565508

編輯：周敏

排版：李麗