近日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine） 領(lǐng)導(dǎo)的一項研究評估了 Gantenerumab在 顯性遺傳性阿爾茨海默?。―ominantly Inherited Alzheimer’s Disease, DIAD） 患者中的長期治療效果。研究結(jié)果顯示，該藥物雖然能夠顯著減少 β淀粉樣蛋白（Amyloid β） 斑塊，但其嚴重的安全風(fēng)險，包括高發(fā)生率的腦出血和腦水腫，最終導(dǎo)致研究提前終止。相關(guān)研究已發(fā)表在 《柳葉刀·神經(jīng)病學(xué)》（The Lancet Neurology）期刊上。

研究背景與目標

阿爾茨海默病是一種 神經(jīng)退行性疾病（neurodegenerative disorder），其特征是大腦中 β淀粉樣蛋白斑塊 的異常積累，被認為是推動疾病進展的重要因素。2012年，顯性遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)試驗組（DIAN-TU） 啟動了一項預(yù)防性臨床試驗，研究 抗β淀粉樣蛋白單克隆抗體（anti-amyloid monoclonal antibodies） 的治療效果，其中包括 Gantenerumab。

此前研究表明，Gantenerumab 可減少 β淀粉樣蛋白斑塊，但未能顯著減緩 認知能力下降。因此，研究團隊啟動了一項 開放標簽擴展研究（Open-Label Extension, OLE），希望通過更高劑量的 Gantenerumab 進一步清除斑塊，并評估其是否能夠延緩疾病進展。

研究設(shè)計與主要發(fā)現(xiàn)

該研究是在一項 隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗（randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial） 基礎(chǔ)上進行的開放標簽擴展研究。

• 研究對象：曾接受 Gantenerumab、Solanezumab 或安慰劑的 DIAD 突變攜帶者，且知曉自己的基因突變狀態(tài)的受試者可進入 OLE 研究。
• 研究范圍：研究中心分布在 美國、英國、加拿大、法國、西班牙和澳大利亞 等八個國家。
• 研究數(shù)據(jù)：共有 73 名受試者 進入 OLE 研究，其中 13 人完成了完整的 3 年治療周期，另有 13 人因不良事件或病情進展退出。當(dāng)研究因安全問題被終止時，仍有 47 名受試者 處于治療過程中。

嚴重安全問題與研究終止

研究發(fā)現(xiàn)，39 名受試者 通過 MRI 檢測 出現(xiàn) 淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA），主要表現(xiàn)為：

• 小腦出血（微出血，microhemorrhages）
• 腦組織水腫（腦水腫，cerebral edema）
• 2 名受試者出現(xiàn)皮層盲（cortical blindness），需住院治療，癥狀隨后緩解

由于這些嚴重的不良事件，研究被 提前終止。

最終結(jié)果分析

研究的 主要終點 是評估 β淀粉樣蛋白斑塊的清除效果，次要終點 包括 臨床癡呆評級（Clinical Dementia Rating, CDR）進展 以及 腦脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）中的生物標志物變化。

最終對 55 名受試者（包括提前退出者）進行的 后續(xù)分析（ad hoc analysis） 顯示：

• Gantenerumab 顯著減少了大腦中的 β淀粉樣蛋白斑塊
• 但在認知功能或癡呆進展方面未表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善

研究意義與展望

本研究進一步證實，雖然 Gantenerumab 在清除 β淀粉樣蛋白斑塊方面具有一定效果，但其 認知改善作用有限，且安全風(fēng)險較高。這也呼應(yīng)了此前類似藥物的研究結(jié)論，即 單純?nèi)コ?β淀粉樣蛋白斑塊可能并不足以有效延緩阿爾茨海默病的臨床進展。未來，科學(xué)家或需探索更安全且更有效的治療策略，例如聯(lián)合其他靶點的藥物或采取更精準的治療方案。

參考文獻：

1.Randall J Bateman et al, Safety and efficacy of long-term gantenerumab treatment in dominantly inherited Alzheimer’s disease: an open-label extension of the phase 2/3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled platform DIAN-TU trial,?The Lancet Neurology?(2025).?DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00024-9

2.Jonathan M Schott, Amyloid immunotherapy to prevent Alzheimer’s disease: the wrong drug at the right time?,?The Lancet Neurology?(2025).?DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00066-3

編輯：周敏

排版：李麗