近日，來(lái)自科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究人員破解了一項(xiàng)細(xì)胞機(jī)制之謎，這一發(fā)現(xiàn)或?qū)⑼苿?dòng)結(jié)直腸癌及其他癌癥的治療進(jìn)展?？屏_拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科-發(fā)育生物學(xué)教授Peter Dempsey博士與科羅拉多大學(xué)博爾德分校分子、細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)助理教授Justin Brumbaugh博士，近日在《Nature Cell Biology》期刊發(fā)表研究論文，揭示H3K36甲基化（H3K36 methylation）在調(diào)控腸道細(xì)胞可塑性及再生中的關(guān)鍵作用。

揭示腸道再生機(jī)制

Dempsey博士解釋稱(chēng)，腸道具備強(qiáng)大的自我再生能力，特別是在受損后，細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷去分化（dedifferentiation）過(guò)程，即逆轉(zhuǎn)回一種具有再生能力的干細(xì)胞狀態(tài)，最終修復(fù)腸道并恢復(fù)正常功能。

科學(xué)家長(zhǎng)期以來(lái)一直在尋找觸發(fā)這一逆轉(zhuǎn)過(guò)程的“開(kāi)關(guān)”，Brumbaugh博士表示，他們通過(guò)動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，H3K36甲基化這一發(fā)生在H3組蛋白（H3 histone protein）上的生化修飾，是控制腸道細(xì)胞塑性狀態(tài)的關(guān)鍵因素。

“正常情況下，腸道細(xì)胞必須保持自己的身份才能發(fā)揮功能?！盉rumbaugh博士指出，“如果這些細(xì)胞在錯(cuò)誤的時(shí)間發(fā)生逆轉(zhuǎn)，就可能喪失原本的專(zhuān)一功能，這也是癌癥的典型特征之一。”

尋找治療新策略

研究團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)表明，H3K36甲基化調(diào)控著正常細(xì)胞與再生細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)換，這為結(jié)直腸癌及相關(guān)疾病的治療提供了新思路。

“如果去除H3K36甲基化，細(xì)胞會(huì)恢復(fù)到再生干細(xì)胞狀態(tài)?！盌empsey博士說(shuō)，“這種狀態(tài)在組織修復(fù)時(shí)至關(guān)重要，但某些結(jié)直腸癌正是表現(xiàn)出這種再生基因特征。此外，慢性結(jié)腸炎和炎癥性腸病等疾病會(huì)導(dǎo)致腸道長(zhǎng)期受損，增加結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。我們認(rèn)為，這一機(jī)制可以直接應(yīng)用于相關(guān)癌癥的研究?！?/p>

未來(lái)應(yīng)用前景

除了結(jié)直腸癌，這一甲基化過(guò)程還可能影響癌癥對(duì)化療和放療的耐受性。

Dempsey博士表示，當(dāng)細(xì)胞處于再生干細(xì)胞狀態(tài)時(shí)，它們對(duì)某些治療方式的耐受性會(huì)增強(qiáng)，這可能影響癌癥患者的治療效果。而對(duì)于接受化療或放療的非癌癥患者，如果無(wú)法精準(zhǔn)控制劑量，可能會(huì)導(dǎo)致腸道干細(xì)胞被嚴(yán)重破壞，甚至剝離整個(gè)腸道內(nèi)壁。如果能找到方法重新激活再生狀態(tài)，或許可以幫助這些細(xì)胞更好地抵御治療副作用。

Brumbaugh博士補(bǔ)充道，這項(xiàng)研究?jī)H是理解該機(jī)制的第一步，未來(lái)或許可以應(yīng)用于藥物測(cè)試、疾病建模，甚至細(xì)胞移植治療。

“作為干細(xì)胞生物學(xué)家，我們希望徹底搞清這一過(guò)程的運(yùn)作機(jī)制。一旦掌握了調(diào)控原理，就能找到干預(yù)手段。”Brumbaugh博士說(shuō)，“雖然距離直接應(yīng)用于患者治療仍有很長(zhǎng)的路要走，但這項(xiàng)研究為未來(lái)開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了可能?！?/p>

這一突破性發(fā)現(xiàn)不僅有望改善癌癥治療，還可能在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開(kāi)辟新的方向。

參考文獻(xiàn)：Alison R. S. Pashos et al, H3K36 methylation regulates cell plasticity and regeneration in the intestinal epithelium,?Nature Cell Biology?(2025).?DOI: 10.1038/s41556-024-01580-y

編輯：王洪

排版：李麗