研究揭示先天性心臟病的復雜遺傳機制,助力早期篩查與干預-肽度TIMEDOO

先天性心臟病(Congenital Heart Disease, CHD)是最常見的出生缺陷之一,其遺傳成因一直是醫(yī)學界探索的重點。近日,一項涵蓋超過11,000名CHD患兒的大規(guī)模研究識別出了60個與CHD密切相關的基因,為揭示該病的遺傳機制提供了重要線索。這項研究由兒童心臟基因組聯(lián)盟(Pediatric Cardiac Genomics Consortium, PCGC)主導,并發(fā)表在《美國國家科學院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences)》上。

復雜的遺傳圖譜:60個基因的發(fā)現(xiàn)

研究團隊發(fā)現(xiàn),超過一半的基因與特定類型的CHD相關,例如法洛四聯(lián)癥(Tetralogy of Fallot);而另一些基因突變則可能導致多種CHD亞型,并與自閉癥等神經發(fā)育障礙相關。部分突變屬于自發(fā)突變(de novo mutation),即在患兒體內新產生,而另一些則是從臨床無癥狀的父母遺傳而來。

該研究的資深作者、洛克菲勒大學(Rockefeller University)校長兼人類遺傳學與基因組學實驗室負責人Richard Lifton指出:“這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對心臟發(fā)育復雜生物學的理解,也為CHD的基因篩查提供了新的方向。醫(yī)生可以通過基因檢測,幫助患兒明確診斷、預測預后,并評估未來子女患病的風險?!?/p>

拓展研究視角:超出預期的遺傳模式

此前,PCGC研究發(fā)現(xiàn),大約9%的CHD病例可歸因于新生突變,但具體涉及的基因數(shù)量有限。而在本次研究中,已確認的60個基因占到了這一比例的60%。此外,研究團隊意外發(fā)現(xiàn),另有約5%的CHD病例源于父母遺傳的突變,而這些父母大多并無明顯的臨床癥狀。

另一篇近期發(fā)表的PCGC論文還指出,隱性遺傳突變(recessive mutations) 在CHD中的占比僅為2%。不過,在近親婚配(consanguineous unions)家庭中,這一比例提高了近7倍,尤其在涉及左右身體不對稱發(fā)育異常(left-right body asymmetry defects)的CHD類型中更為顯著。

值得注意的是,本研究發(fā)現(xiàn)的60個基因中,有10個與染色質修飾(chromatin modification)相關,包括調控組蛋白修飾的酶及識別這些修飾的蛋白質?!耙压实穆蹇朔评沾髮W科學家C. David Allis在組蛋白修飾調控基因表達方面的研究,影響深遠。”Lifton表示,“我們發(fā)現(xiàn),這一機制不僅在CHD中扮演關鍵角色,也廣泛參與自閉癥及其他先天性疾病的發(fā)生?!?/p>

遺傳篩查與個體化醫(yī)療的潛力

研究還顯示,約50%的遺傳貢獻來自父母遺傳突變,而非新生突變。這意味著,在某些家庭中,同一對父母的多個孩子可能繼承相同的突變,并發(fā)展為CHD。但由于突變的外顯率(penetrance)并不完全,部分攜帶突變的個體可能不會表現(xiàn)出CHD癥狀,表明額外的遺傳或環(huán)境因素可能參與其中。

進一步分析顯示,60個基因中,有33個與特定CHD亞型高度相關,而另一些則影響范圍更廣。例如,NOTCH1基因突變可導致不同類型的CHD:某些突變主要影響表皮生長因子(EGF)結構域的半胱氨酸,與法洛四聯(lián)癥和心臟流出道畸形(conotruncal defects)相關;而截斷突變(truncating mutations)則可導致更廣泛的CHD表型。

此外,37個基因還與神經發(fā)育障礙(如自閉癥)密切相關,而另一些基因則不會導致額外的神經系統(tǒng)問題。例如,研究團隊發(fā)現(xiàn),MYH6基因突變幾乎不會引起心臟外的異常,僅在心臟和血管內皮細胞中高表達,而某些與自閉癥相關的基因則在多個器官的細胞類型中廣泛表達。

推動CHD早篩與精準干預

這一發(fā)現(xiàn)對于臨床診療具有重要意義。例如,醫(yī)生可以利用基因篩查在新生兒期就識別高風險個體,并在神經發(fā)育問題顯現(xiàn)之前進行早期干預?!白蚤]癥的早期干預可能改善患者的預后。”研究資深作者、耶魯大學(Yale University)兒科與遺傳學教授Martina Brueckner表示,“CHD在出生時即可診斷,我們可以利用基因檢測,在孩子生命最初幾周內識別高風險個體,并在最佳干預窗口期采取行動?!?/p>

此外,研究還凸顯了對CHD患者進行基因篩查的臨床價值。在本研究中,約三分之一的患兒攜帶已知與綜合征相關的突變,但未被臨床診斷,因為他們可能缺乏某些典型癥狀。如果沒有基因檢測,某些可治療的晚發(fā)性心臟問題(如心律失常)和神經發(fā)育障礙可能會被忽視。

Lifton補充道:“在CHD患兒的治療成本中,DNA測序的費用正在迅速下降,幾乎可以忽略不計。然而,基因檢測的潛在優(yōu)勢在于,它能讓醫(yī)生及早識別潛在風險,并采取措施改善患者的長期健康結局?!?/p>

結論:CHD基因研究邁出關鍵一步

這項研究揭示了CHD的復雜遺傳基礎,并強調了基因篩查在早期診斷、個體化治療和遺傳咨詢中的重要作用。隨著基因測序技術的進步,未來醫(yī)生或可利用這些發(fā)現(xiàn),為CHD及相關神經發(fā)育障礙的高危兒童提供更精準的醫(yī)療干預,改善患者的整體健康狀況。

參考文獻:Michael C. Sierant et al, Genomic analysis of 11,555 probands identifies 60 dominant congenital heart disease genes,?Proceedings of the National Academy of Sciences?(2025).?DOI: 10.1073/pnas.2420343122

編輯:王洪

排版:李麗