近日，德國維爾茨堡大學(xué)馬克斯·普朗克系統(tǒng)免疫學(xué)研究小組取得突破性發(fā)現(xiàn)，識別出免疫反應(yīng)中一個(gè)此前未知的重要階段，挑戰(zhàn)了長期以來關(guān)于“T細(xì)胞啟動(dòng)”（T-cell priming）過程的傳統(tǒng)認(rèn)知。相關(guān)研究成果已發(fā)表在《Science》雜志上，并有望為疫苗研發(fā)和細(xì)胞免疫療法提供新的思路。

此次研究由Wolfgang Kastenmüller和Georg Gasteiger兩位研究組負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)，團(tuán)隊(duì)采用先進(jìn)的顯微成像技術(shù)，追蹤病毒感染期間T細(xì)胞的激活與增殖過程。研究表明，免疫系統(tǒng)在擴(kuò)大防御細(xì)胞數(shù)量的同時(shí)，其過程比以往理解的更加精準(zhǔn)和有選擇性。

T細(xì)胞啟動(dòng)存在“二階段”機(jī)制

T細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵防御細(xì)胞。當(dāng)體內(nèi)受到感染時(shí)，具有特異性的稀有T細(xì)胞需要迅速增殖并分化，以尋找并清除感染細(xì)胞。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，T細(xì)胞在淋巴結(jié)中與樹突狀細(xì)胞（DCs）接觸，識別抗原后即被激活，并隨后遷移并大規(guī)模增殖，成為效應(yīng)細(xì)胞或記憶細(xì)胞。

然而，該研究首次揭示：T細(xì)胞激活其實(shí)包含兩個(gè)不同階段。第一階段激活較廣泛的一群特異性T細(xì)胞；而第二階段則通過重新篩選，從中挑選出對抗病原體最有效的T細(xì)胞進(jìn)行進(jìn)一步擴(kuò)增。

“我們發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞的激活并非一次性過程，而是存在兩個(gè)階段，”文章共同第一作者之一Deeksha Seetharama指出。

“第二階段的關(guān)鍵作用是甄別并擴(kuò)增那些識別病原體能力最強(qiáng)的T細(xì)胞，從而提高整體免疫應(yīng)答的效率，”另一位共同第一作者Katarzyna Jobin補(bǔ)充說。

Kastenmüller表示：“過去的模型認(rèn)為，T細(xì)胞一旦啟動(dòng)，就會(huì)自動(dòng)執(zhí)行功能。但我們現(xiàn)在看到，免疫系統(tǒng)還有一個(gè)關(guān)鍵的‘再選擇’過程，這是之前從未認(rèn)識到的?！?/p>

新發(fā)現(xiàn)揭示T細(xì)胞“重新激活”與精準(zhǔn)擴(kuò)增機(jī)制

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞初次激活后，會(huì)進(jìn)入一個(gè)“脫敏”期，大約持續(xù)兩到三天。在此期間，T細(xì)胞暫時(shí)無法響應(yīng)T細(xì)胞受體（TCR）信號。隨后，它們進(jìn)入第二階段，在特定淋巴結(jié)區(qū)域重新與樹突狀細(xì)胞接觸，并接受進(jìn)一步指令。

這一過程依賴T細(xì)胞表面的CXCR3受體引導(dǎo)其遷移至“二次激活區(qū)”。在這里，它們與輔助性CD4 T細(xì)胞相遇，并接收由后者提供的關(guān)鍵信號分子IL-2。研究發(fā)現(xiàn)，只有能與抗原牢固結(jié)合的CD8 T細(xì)胞才能在該階段獲得足夠的IL-2信號，從而有效增殖。因此，在免疫反應(yīng)高峰期，主要是這些“優(yōu)勝者”T細(xì)胞占據(jù)主導(dǎo)地位。

對癌癥免疫治療具有重要意義

該研究的另一亮點(diǎn)在于其對慢性感染和癌癥免疫治療的啟發(fā)作用。在這類疾病中，T細(xì)胞往往經(jīng)歷重復(fù)的激活與脫敏周期。研究結(jié)果有望用于優(yōu)化如CAR-T細(xì)胞治療等先進(jìn)療法。

CAR-T細(xì)胞療法是一種將患者自身T細(xì)胞進(jìn)行基因改造、賦予其識別腫瘤能力后再回輸?shù)闹委煼绞?，已廣泛應(yīng)用于某些白血病和淋巴瘤。此次研究成果可幫助解釋為何這類治療在部分患者中療效不佳，并為提升其成功率提供潛在策略。

“我們希望這項(xiàng)研究能深化人們對T細(xì)胞功能機(jī)制的理解，并推動(dòng)更有效的免疫治療手段發(fā)展，”Gasteiger總結(jié)道。

參考文獻(xiàn)：Katarzyna Jobin et al, A distinct priming phase regulates CD8 T cell immunity by orchestrating paracrine IL-2 signals,?Science?(2025).?DOI: 10.1126/science.adq1405

編輯：王洪

排版：李麗