近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心研究員徐淼/曹素梅團(tuán)隊與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所研究員李貴登團(tuán)隊合作，首次通過大規(guī)模T細(xì)胞受體（TCR）免疫組庫測序，鎖定鼻咽癌特異性T細(xì)胞克隆，構(gòu)建可提前6-12個月預(yù)警鼻咽癌發(fā)生的T-score模型，并揭示EB病毒（EBV）與腫瘤抗原雙重識別的免疫監(jiān)視機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）。

鼻咽癌起源于EBV感染的鼻咽上皮細(xì)胞克隆增殖，具有顯著地域聚集性，我國華南地區(qū)發(fā)病率居全球首位。由于早期癥狀隱匿，80%以上患者確診時已進(jìn)展至中晚期（III/IV期），而早期患者5年生存率超90%，中晚期則不足60%，亟需精準(zhǔn)超早期預(yù)警技術(shù)。

研究團(tuán)隊聚焦抗腫瘤免疫核心分子——TCR，提出科學(xué)假設(shè)：當(dāng)EBV感染的鼻咽上皮細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時，腫瘤相關(guān)抗原可激活特異性T細(xì)胞克隆擴(kuò)增，其TCR序列如同“分子指紋”留存于外周血。基于此，團(tuán)隊開發(fā)基于TCR組庫分析的液體活檢技術(shù)，實現(xiàn)無創(chuàng)、超早期鼻咽癌風(fēng)險預(yù)警。

該研究在國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目的資助下，整合華南地區(qū)超1000例鼻咽癌患者、EBV抗體陽性/陰性健康人群的外周血TCRβ鏈深度測序數(shù)據(jù)，通過結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)模型篩選出的208條鼻咽癌特異性TCRβ序列，構(gòu)建T-score量化評分系統(tǒng)。

在鼻咽癌篩查前瞻性華南人群萬人級隊列中，T-score在臨床確診前6-12個月即呈現(xiàn)顯著升高，對早期鼻咽癌的預(yù)警效能AUC達(dá)0.82。尤為關(guān)鍵的是，T-score評分＞4的個體中，70.5%在6個月內(nèi)被確診為早期鼻咽癌，而該信號在EBV抗體陽性（表示EBV激活）健康人群中未見富集，凸顯其作為腫瘤特異性預(yù)警標(biāo)志物的臨床應(yīng)用潛力。

研究進(jìn)一步揭示了鼻咽癌特異性TCR產(chǎn)生的深層機(jī)制：超過50%的TCR克隆富集與HLA分子呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，表明個體遺傳背景通過抗原呈遞途徑塑造了T細(xì)胞應(yīng)答。功能研究發(fā)現(xiàn)，兩條TCR特異性識別EBV蛋白BMLF1/LF1/BFRF3的全新抗原表位，其中一條更具備交叉識別能力，介導(dǎo)對EBV陽性腫瘤細(xì)胞的殺傷；另一條TCR則靶向非病毒來源的鼻咽癌相關(guān)腫瘤抗原，首次證實鼻咽癌中存在病毒與腫瘤抗原的雙重免疫監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)。

論文共同通訊作者徐淼表示，該研究開創(chuàng)了基于免疫監(jiān)視機(jī)制的鼻咽癌液體活檢新路徑。T-score模型通過捕捉腫瘤發(fā)生早期階段的T細(xì)胞克隆，將鼻咽癌診斷窗口期大幅前移。此外，鑒定出的高活性TCR為細(xì)胞治療及基于EBV抗原的鼻咽癌疫苗開發(fā)提供了關(guān)鍵靶點。研究者展望，隨著TCR測序技術(shù)的發(fā)展，外周血T細(xì)胞或?qū)⒊蔀椤胺肿宇A(yù)警網(wǎng)絡(luò)”，推動腫瘤防治向超早期干預(yù)和精準(zhǔn)免疫治療邁進(jìn)。

“未來，若能將T-score模型整合至現(xiàn)有篩查體系，將能夠精準(zhǔn)識別需干預(yù)的高危個體，有望提升華南地區(qū)鼻咽癌的早期診斷率。”中國科學(xué)院院士、中山大學(xué)腫瘤防治中心常務(wù)副院長馬駿認(rèn)為，該研究利用TCR克隆擴(kuò)增反映宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤的主動識別，突破了傳統(tǒng)標(biāo)志物僅能反映腫瘤釋放的“靜態(tài)信號”的局限，通過TCR測序技術(shù)，鎖定208條鼻咽癌特異性TCR序列構(gòu)成“免疫指紋”，構(gòu)建T-score模型來評估鼻咽癌特異免疫應(yīng)答強(qiáng)度。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.04.009

來源：中國科學(xué)報 朱漢斌