來自杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（Duke University Medical Center）和維克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Wake Forest University School of Medicine）的研究人員最新發(fā)現(xiàn)，ALDH4A1——一種位于線粒體內(nèi)、負(fù)責(zé)脯氨酸代謝的酶——不僅具有代謝功能，還構(gòu)成了線粒體丙酮酸載體（Mitochondrial Pyruvate Carrier, MPC）復(fù)合體的第三個結(jié)構(gòu)組分。這一發(fā)現(xiàn)近日發(fā)表于《Nature Cell Biology》。

研究顯示，ALDH4A1可與MPC復(fù)合體核心亞基MPC1和MPC2共同組裝形成三聚體結(jié)構(gòu)，維持該復(fù)合體的完整性，并促進(jìn)丙酮酸向線粒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。丙酮酸是連接細(xì)胞質(zhì)糖酵解與線粒體氧化磷酸化的關(guān)鍵代謝中間產(chǎn)物。線粒體攝取丙酮酸受阻會導(dǎo)致其在胞質(zhì)中積聚，從而驅(qū)動癌細(xì)胞偏向糖酵解代謝（Warburg效應(yīng)），促進(jìn)腫瘤生長。

過去，MPC1和MPC2一直被認(rèn)為是MPC復(fù)合體的核心組成部分，但有關(guān)該復(fù)合體是否存在其他結(jié)構(gòu)性調(diào)控蛋白的研究一直缺乏。此次研究通過一系列技術(shù)手段——包括脂質(zhì)體重組（proteoliposome reconstitution）、藍(lán)原位電泳（blue-native PAGE）、免疫共沉淀（co-immunoprecipitation）和質(zhì)譜分析（mass spectrometry）等——確認(rèn)了ALDH4A1與MPC1/MPC2之間存在直接相互作用。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步通過西方印跡（Western blot）和免疫熒光（immunofluorescence）驗證了ALDH4A1的蛋白表達(dá)和線粒體定位，并通過氧氣消耗率檢測證實其在線粒體偶聯(lián)效率中的作用。功能實驗證明，ALDH4A1的缺失可增強(qiáng)癌細(xì)胞體外增殖、遷移能力，并誘導(dǎo)其在軟瓊脂中的錨定非依賴性生長，提示其潛在的促腫瘤作用。

在小鼠皮下異種移植瘤模型中，ALDH4A1的過表達(dá)可顯著抑制腫瘤體積，而其敲低則促進(jìn)腫瘤快速增長，進(jìn)一步支持了其腫瘤抑制功能。

值得注意的是，研究還發(fā)現(xiàn)MPC抑制劑UK5099能夠干擾ALDH4A1與MPC復(fù)合體的相互作用，但并不影響MPC1/2二聚體的形成，提示ALDH4A1-MPC結(jié)合界面具有潛在的藥物干預(yù)可能性。

研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了人們對ALDH4A1功能的認(rèn)知，表明其在維持線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)與三羧酸循環(huán)（TCA cycle）代謝中的關(guān)鍵地位。通過調(diào)控MPC結(jié)構(gòu)和功能，ALDH4A1有望成為未來腫瘤代謝干預(yù)的新靶點(diǎn)。

該研究提示，深入理解MPC復(fù)合體的結(jié)構(gòu)調(diào)控機(jī)制，尤其是ALDH4A1的作用，有望為代謝性腫瘤的精準(zhǔn)治療開辟新路徑。

參考文獻(xiàn)：Che-Chia Hsu et al, ALDH4A1 functions as an active component of the MPC complex maintaining mitochondrial pyruvate import for TCA cycle entry and tumour suppression,?Nature Cell Biology?(2025).?DOI: 10.1038/s41556-025-01651-8

編輯：王洪

排版：李麗