為深入探究自閉癥譜系障礙（ASD）的遺傳機制，日本神戶大學研究團隊成功建立了一個包含63種與自閉癥高度相關基因突變的小鼠胚胎干細胞庫。這一重大成果得益于他們開發(fā)出一種更高效的基因組編輯方法，使對胚胎干細胞的精準修改成為可能。

目前，雖然科學界普遍認同自閉癥的發(fā)生與遺傳因素密切相關，但其具體的致病機制仍不明確。研究疾病生物學機制時，科學家通常依賴模型系統(tǒng)：細胞模型可用于觀察基因突變對細胞形態(tài)與功能的影響，而動物模型則幫助我們了解這些變化如何影響整體健康與行為。

盡管人類與小鼠之間存在顯著差異，許多致病基因在兩個物種中具有高度相似性，并可能導致相似的疾病表現(xiàn)。

“目前自閉癥研究中一個重要難題，是缺乏標準化的生物學模型，來系統(tǒng)性地研究不同基因突變所帶來的影響。這使得我們難以判斷它們是否具有共通效應，或是否僅在特定細胞類型中發(fā)揮作用。”神戶大學神經(jīng)科學家匠徹（Toru Takumi）指出。

為解決這一難題，匠徹團隊早在12年前就開始著手構建理想的模型系統(tǒng)。他們結合了傳統(tǒng)的小鼠胚胎干細胞操作技術與新興的CRISPR基因編輯工具，后者以其高度特異性和易操作性在當時引起了科研界的廣泛關注。

這一新方法在制造基因突變細胞方面表現(xiàn)出極高效率，使團隊得以成功建立一個涵蓋63種與自閉癥強關聯(lián)突變的小鼠胚胎干細胞庫。

相關研究已發(fā)表在國際期刊《Cell Genomics》。研究顯示，這些細胞可以分化為多種細胞類型和組織，甚至能培育成攜帶相應突變的成年小鼠。單從這一點就足以證明，這些細胞株具備成為自閉癥研究模型的潛力。此外，這一平臺還支持大規(guī)模數(shù)據(jù)分析，幫助研究人員識別在何種細胞類型中，哪些基因存在異?；钴S現(xiàn)象。

研究進一步揭示，自閉癥相關突變常導致神經(jīng)元無法有效清除異常蛋白。“這一發(fā)現(xiàn)非常關鍵，因為蛋白質(zhì)在神經(jīng)元中的局部合成是一項獨特機制，缺乏對這些蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制，可能正是神經(jīng)功能缺陷的根源之一?！苯硰亟忉尩?。

目前，該細胞庫已向全球研究人員開放，并可靈活與其他實驗技術結合或擴展至其他研究目標。匠徹表示，希望這一成果能成為推動自閉癥機制研究與藥物靶點發(fā)現(xiàn)的重要工具。

他補充道：“我們研究的這些基因變異，也被認為與精神分裂癥和躁郁癥等其他神經(jīng)精神疾病相關。因此，這一資源不僅有助于自閉癥研究，也可能對探索其他腦疾病提供線索?！?/p>

參考文獻：ES cell models of autism with copy number variations reveal cell-type-specific translational vulnerability,?Cell Genomics?(2025).?DOI: 10.1016/j.xgen.2025.100877

編輯：王洪

排版：李麗