7月11日,復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院彭勃、饒艷霞團(tuán)隊與上海市第六人民醫(yī)院曹立團(tuán)隊合作,在《科學(xué)》(Science)發(fā)表最新研究,首次證實通過替換中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的致病性小膠質(zhì)細(xì)胞,可成功阻斷成人起病軸突膨脹伴色素膠質(zhì)細(xì)胞腦白質(zhì)?。ê喎QALSP)的病程進(jìn)展。

研究開創(chuàng)新療法可有效阻斷遺傳腦病進(jìn)展-肽度TIMEDOO

《科學(xué)》(Science)在線發(fā)表上海學(xué)者的這項最新研究。上海市第六人民醫(yī)院 供圖

?ALSP是一種由CSF1R基因突變引發(fā)的遺傳性神經(jīng)退行性疾病,患者成年后發(fā)病,平均生存期僅3-6.8年。突變導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常,數(shù)量銳減且從“大腦保衛(wèi)者”變?yōu)椤捌茐恼摺?,引發(fā)腦白質(zhì)脫髓鞘、軸突腫脹、認(rèn)知與運動功能退化,最終導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失。之前,全球尚無明確的有效治療手段,患者往往在病情進(jìn)展中喪失自理能力,生存質(zhì)量極差。

該研究不僅在動物模型中實現(xiàn)超90%的小膠質(zhì)細(xì)胞高效替換,更在8例ALSP患者中完成兩年隨訪,證明傳統(tǒng)骨髓細(xì)胞移植(tBMT)可通過機(jī)制創(chuàng)新實現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞替換,阻止患者病情惡化,這標(biāo)志著我國在小膠質(zhì)細(xì)胞替換領(lǐng)域的國際領(lǐng)先地位。

早在2020年,彭勃教授團(tuán)隊就首次提出“小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略”,這一顛覆傳統(tǒng)的“細(xì)胞乾坤大挪移”創(chuàng)新療法開發(fā)出三種路徑:Mr BMT(骨髓供體替換),清除病變細(xì)胞后植入健康骨髓細(xì)胞,細(xì)胞穿越血腦屏障分化為小膠質(zhì)細(xì)胞,小鼠模型中替換效率超92%;Mr PB(外周血供體替換),利用更易獲取的外周血細(xì)胞,替換效率達(dá)80%;Mr MT(局部定點移植),精準(zhǔn)替換特定腦區(qū)細(xì)胞,減少對其他區(qū)域干擾。這一系列策略突破了傳統(tǒng)骨髓移植無法高效替換腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的瓶頸,提出小膠質(zhì)細(xì)胞替換干預(yù)策略的概念,為細(xì)胞療法奠定基礎(chǔ)。

此次研究首次完成了模擬人類ALSP病理的關(guān)鍵動物模型構(gòu)建。同時,研究還首次證明,ALSP患者CSF1R基因突變導(dǎo)致內(nèi)源小膠質(zhì)細(xì)胞競爭力下降,使傳統(tǒng)骨髓移植無需輔助藥物即可實現(xiàn)等效的替換效率。在8例患者中開展基于tBMT的小膠質(zhì)細(xì)胞替換治療后,PET成像(正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描)顯示小膠質(zhì)細(xì)胞代謝顯著提升,MRI(磁共振成像)證實腦結(jié)構(gòu)損傷停止進(jìn)展,多個運動功能量表和認(rèn)知測試指標(biāo)穩(wěn)定或改善,在人類患者中系統(tǒng)驗證了小膠質(zhì)細(xì)胞替換療法的臨床可行性與長期療效。

此次研究首次提供了基于臨床數(shù)據(jù)的實證證據(jù),證明小膠質(zhì)細(xì)胞替換不僅在動物實驗中有效,還能在人類患者中帶來實質(zhì)性的治療獲益。上海市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師曹立表示,這也標(biāo)志著在臨床上掌握了一種可以穩(wěn)定控制ALSP進(jìn)展的有效干預(yù)手段,有望攻克這類臨床“絕癥”。

彭勃說,研究團(tuán)隊開創(chuàng)的小膠質(zhì)細(xì)胞替換這一全新治療領(lǐng)域,證明其能真正幫助患者。此外,其研究團(tuán)隊的重點并不局限于研究ALSP這一疾病,更重要的是以該疾病的臨床治療為突破口,驗證小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略的臨床有效性,以便該技術(shù)在今后更多疾病中展開運用。未來,計劃將該技術(shù)拓展至更多以小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常為核心的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,推動“細(xì)胞修復(fù)大腦”從實驗室走向更多臨床場景。

這一研究由復(fù)旦大學(xué)與上海市第六人民醫(yī)院的研究團(tuán)隊合作完成,鄔靜瑩、王亞飛、李小鈺、歐陽霈為論文共同第一作者,饒艷霞、曹立、彭勃為論文共同通訊作者。

來源:澎湃新聞