《Nature Communications》：miR-150/TET3途徑調(diào)控小鼠和人非典型單核細(xì)胞亞群的產(chǎn)生

IF：12.353

2018-12-21

非典型單核細(xì)胞亞群可能來(lái)源于典型單核細(xì)胞分化，并且各亞群的比例受到嚴(yán)格控制。這種重新分區(qū)的去調(diào)節(jié)作用可以在多種人類(lèi)疾病中觀(guān)察到，包括慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML），其非典型單核細(xì)胞數(shù)量相對(duì)于健康對(duì)照顯著降低。法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院（INSERM）的研究人員發(fā)現(xiàn)hsa-miR-150的表達(dá)水平通過(guò)CMML單核細(xì)胞中譜系特異性啟動(dòng)子的甲基化而下調(diào)。Mir150敲除小鼠在非典型單核細(xì)胞中表現(xiàn)出細(xì)胞自主缺陷。pulldown實(shí)驗(yàn)表明Ten-Eleven-Translocation-3（TET3）mRNA作為典型人類(lèi)單核細(xì)胞中hsa-miR-150的靶標(biāo)。并發(fā)現(xiàn)Tet3敲除小鼠產(chǎn)生更多數(shù)量的非典型單核細(xì)胞。該研究結(jié)果確定了miR-150/TET3軸參與非典型單核細(xì)胞的產(chǎn)生。
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Fig1. TET3 is a miR-150 target involved in monocyte subset differentiation.
原文：Selimoglu-Buet D, Rivière J, Ghamlouch H, et al. A miR-150/TET3 pathway regulates the generation of mouse and human non-classical monocyte subset[J].?Nature Communications，2018.

《Nature Communications》：癌癥來(lái)源的外泌體miR-25-3p通過(guò)誘導(dǎo)血管通透性和血管生成來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成

IF:12.353

2018-12-19

癌癥來(lái)源的外泌體被認(rèn)為是癌癥誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的主要驅(qū)動(dòng)因素，但其機(jī)制尚不清楚。本研究顯示miR-25-3p是一種促進(jìn)結(jié)直腸癌（CRC）轉(zhuǎn)移的miRNA，可以通過(guò)外泌體從CRC細(xì)胞轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞。外泌體miR-25-3p通過(guò)靶向KLF2和KLF4調(diào)節(jié)VEGFR2、ZO-1、occludin和Claudin5在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)，從而促進(jìn)血管通透性和血管生成。此外，CRC細(xì)胞外泌體miR-25-3p可顯著誘導(dǎo)血管滲漏并增強(qiáng)小鼠肝臟和肺中的CRC轉(zhuǎn)移。另外，循環(huán)外泌體miR-25-3p在CRC轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)水平顯著高于無(wú)轉(zhuǎn)移的患者。研究表明，外泌體miR-25-3p參與轉(zhuǎn)移前的微環(huán)境形成，可用作CRC轉(zhuǎn)移的血液生物標(biāo)志物。
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Fig2. Schematic diagram of the role of CRC-secreted miR-25-3p in pre-metastatic niche formation.
原文：Zeng Z, Li Y, Pan Y, et al. Cancer-derived exosomal miR-25-3p promotes pre-metastatic niche formation by inducing vascular permeability and angiogenesis[J].?Nature Communications, 2018, 9(1): 5395.

《JAMA Neurology》：新生兒缺氧缺血性腦病中臍帶血MicroRNA表達(dá)變化的驗(yàn)證

IF：11.46

2018-12-28

重要性：新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)仍然是神經(jīng)功能障礙的重要原因。在有限的治療時(shí)間內(nèi)確定適合低溫治療(TH)的嬰兒變得十分困難。臨床醫(yī)生還沒(méi)有一種可靠的生物化學(xué)標(biāo)記物。目的：鑒定一組候選microRNA（miRNA）以評(píng)估圍產(chǎn)期窒息（PA）后腦病的發(fā)展和嚴(yán)重程度。主要成果及措施：臍帶全血miRNA表達(dá)的改變

結(jié)果：從170名新生兒中納入160名進(jìn)行最終分析。BiHiVE1（缺氧缺血性腦病生物標(biāo)志物研究）隊(duì)列包括87名嬰兒（21名對(duì)照嬰兒，39名嬰兒患有PA，27名嬰兒患有HIE），BiHiVE2包括73名嬰兒（對(duì)照[n=22]，PA [n=26]和HIE [n=25] ）。BiHiVE1和BiHiVE2的中位年齡分別為40周（四分位距[IQR]，39-41周）和40周（IQR，39-41周），其中BiHiVE1和BiHiVE2分別包括56名男孩和31名女孩，45名男孩和28名女孩。在BiHiVE1中，鑒定了12個(gè)候選miRNAs，并且選擇其中7個(gè)miRNAs在BiHiVE2中進(jìn)行驗(yàn)證。BiHiVE2隊(duì)列顯示出3個(gè)miRNAs的一致性改變；與健康對(duì)照嬰兒相比，HIE嬰兒中的miR-374a-5p降低（中位數(shù)相對(duì)定量，0.38; IQR，0.17-0.77 vs 0.95; IQR，0.68-1.19; P=0.009），PA嬰兒中的miR-376c-3p下降（中位數(shù)為0.42; IQR，0.21-0.61 vs 0.90; IQR，0.70-1.30; P=0.004），mir-181b-5p在符合TH的嬰兒中下降（中位數(shù)，0.27; IQR，0.14-1.41）vs 1.18; IQR，0.70-2.05; P=0.02）。

結(jié)論和意義：在PA和HIE新生兒的臍帶血中檢測(cè)到miRNA表達(dá)的改變。這些miRNA可以幫助診斷標(biāo)志物在出生時(shí)早期檢測(cè)HIE和PA。

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Fig3. Altered Relative Expression Levels in MicroRNA (miRNA) From the Biomarkers in Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (BiHIVE1) Discovery Cohort and BiHiVE2 Validation Cohort Across Groups.
原文：O’Sullivan M P, Looney A M, Moloney G M, et al. Validation of Altered Umbilical Cord Blood MicroRNA Expression in Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy[J].?JAMA Neurology, 2018.

《Journal of Pineal Research》：MicroRNA-7通過(guò)作為豬松果腺中瘦素和去甲腎上腺素信號(hào)通路之間的連接分子來(lái)抑制褪黑激素的合成

IF：11.613

2019-1-8

MicroRNAs，包括microRNA-7（miR-7），是許多基因表達(dá)和相關(guān)生物學(xué)過(guò)程的重要調(diào)節(jié)因子。褪黑激素是調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和季節(jié)性節(jié)律的關(guān)鍵激素，其中涉及去甲腎上腺素（NE）、瘦素等多種正、負(fù)調(diào)節(jié)因子。然而，這些因素之間的相互作用及其機(jī)制仍有待闡明。本研究的目的是通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)在豬松果腺中（農(nóng)業(yè)和生物醫(yī)學(xué)研究的重要?jiǎng)游锬Ｐ停╄b定miR-7在調(diào)節(jié)褪黑激素合成和分泌中的功能和相關(guān)機(jī)制。研究結(jié)果表明，miR-7在豬松果腺細(xì)胞中特異性表達(dá)，并負(fù)調(diào)節(jié)褪黑激素的合成。進(jìn)一步的功能研究表明，miR-7的動(dòng)態(tài)表達(dá)水平與全天的褪黑激素水平相反，并且抑制豬松果腺細(xì)胞中內(nèi)源性miR-7使得芳烷基胺N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（AANAT）表達(dá)水平顯著增加80.0％（P=0.0031）和褪黑激素水平顯著增加81.0％（P=0.0421），而miR-7過(guò)表達(dá)則使AANAT表達(dá)下調(diào)38.6％（P=0.0004）和褪黑激素水平下調(diào)37.6％（P=0.0212）。此外，瘦素通過(guò)JAK/STAT3信號(hào)通路上調(diào)miR-7表達(dá)，并且通過(guò)體內(nèi)腦室內(nèi)注射瘦素可使豬松果腺中miR-7表達(dá)增加80.0％（P=0.0044），褪黑激素水平較對(duì)照組降低57.1% (P=0.0060)。miR-7通過(guò)與Raf1的3’-UTR結(jié)合來(lái)抑制褪黑激素的合成。此外，研究結(jié)果表明RAF1/MEK/ERK信號(hào)通路介導(dǎo)NE誘導(dǎo)的AANAT表達(dá)，而瘦素通過(guò)miR-7減弱NE’s的功能?？傊?，研究結(jié)果表明，瘦素通過(guò)激活JAK/STAT3信號(hào)通路以增加miR-7的表達(dá)，miR-7作為負(fù)調(diào)節(jié)分子，通過(guò)靶向Raf1抑制NE激活的RAF1/MEK/ERK信號(hào)通路，導(dǎo)致AANAT表達(dá)降低和褪黑激素合成下降。這些發(fā)現(xiàn)表明，miR-7是褪黑激素合成的新型負(fù)調(diào)節(jié)因子，并與豬松果腺中瘦素和NE介導(dǎo)的信號(hào)通路有關(guān)，這將有助于理解褪黑素產(chǎn)生的生物節(jié)律。
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Fig4. Illustrative model of miR-7-mediated effect of leptin and NE signaling pathways on Aanat transcription and melatonin synthesis in the porcine pineal gland.
原文：Qiu J, Zhang J, Zhou Y, et al. MicroRNA-7 inhibits melatonin synthesis by acting as a linking molecule between leptin and norepinephrine signaling pathways in pig pineal gland[J]. Journal of Pineal Research, 2019.

《Clinical Cancer Research》：miRNA-338-5p和miRNA-421的表觀(guān)遺傳沉默驅(qū)動(dòng)SPINK1陽(yáng)性前列腺癌

IF：10.199

2018-12-26

目的：絲氨酸肽酶抑制劑Kazal 1型 (SPINK1)過(guò)表達(dá)是第二大復(fù)發(fā)性和侵襲性前列腺癌(PCa)亞型。然而，SPINK1在PCa中的潛在分子機(jī)制和病理生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：利用microRNA預(yù)測(cè)工具檢測(cè)SPINK1-3’UTR的miRNA結(jié)合情況。熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定證實(shí)候選的miR-338-5p/miR-421與SPINK1-3’UTR的結(jié)合。此外，使用基于細(xì)胞的功能分析和小鼠異種移植模型評(píng)估m(xù)iR-338-5p/-421過(guò)表達(dá)癌細(xì)胞（SPINK1-陽(yáng)性）的致癌特性。通過(guò)全面基因表達(dá)譜分析揭示miR-338-5p/-421改變的生物學(xué)途徑。使用免疫組織化學(xué)和RNA原位雜交分別在PCa患者的組織微陣列上進(jìn)行SPINK1和EZH2表達(dá)檢測(cè)。采用染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)定以檢查EZH2在miR-338-5p/-421調(diào)節(jié)區(qū)域上的占有率。在PCa細(xì)胞系和患者標(biāo)本上進(jìn)行亞硫酸氫鹽測(cè)序和甲基化DNA免疫沉淀。結(jié)果：本研究確定了miRNA-338-5p/-421在SPINK1轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中的關(guān)鍵作用。SPINK1陽(yáng)性細(xì)胞中miRNA-338-5p/-421的異位表達(dá)消除了致癌特性，包括細(xì)胞周期進(jìn)展、干性和耐藥性，并且在小鼠模型中減輕了腫瘤負(fù)荷和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。重要的是，研究結(jié)果顯示SPINK1陽(yáng)性PCa患者表現(xiàn)出EZH2表達(dá)的增加，表明其在miRNA-338-5p/-421的表觀(guān)遺傳沉默中的作用。此外，在SPINK1陽(yáng)性PCa細(xì)胞和患者標(biāo)本中miR-338-5p/-421的調(diào)節(jié)區(qū)域上存在CpG二核苷酸DNA甲基化標(biāo)記證實(shí)了表觀(guān)遺傳沉默。

結(jié)論：研究結(jié)果顯示miRNA-338-5p/-421在SPINK1陽(yáng)性PCa中表觀(guān)遺傳沉默，而使用表觀(guān)遺傳藥物或合成模擬物恢復(fù)這些miRNA的表達(dá)可以消除SPINK1介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。

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Fig5. Illustration depicting the molecular mechanism involved in EZH2-mediated epigenetic silencing of miR-338-5p and miR-421 in SPINK1-positive prostate cancer.
原文：Bhatia V, Yadav A, Tiwari R, et al. Epigenetic silencing of miRNA-338-5p and miRNA-421 drives SPINK1-positive prostate cancer[J].?Clinical Cancer Research, 2018: clincanres. 3230.2018.

《Clinical Cancer Research》：5個(gè)MicroRNA標(biāo)簽可預(yù)測(cè)HPV感染陰性頭頸癌患者的生存和疾病控制

IF：10.199

2019-1-10

目的：HPV陰性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）與不良預(yù)后相關(guān)，而獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物仍有待確定。結(jié)果：對(duì)DKTK-ROG（接受局部晚期HPV陰性HNSCC手術(shù)，并在8家不同的醫(yī)院接受了放化療的患者）和LMU-KKG（獨(dú)立單中心患者）患者中位隨訪(fǎng)時(shí)間為5.1年和5.3年，5年無(wú)復(fù)發(fā)率分別為63.5％和75.3％。5個(gè)miRNA標(biāo)簽（hsa-let-7g-3p、hsa-miR-6508-5p、hsa-miR-210-5p、hsa-miR-4306和hsa-miR-7161-3p）可預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)發(fā)DKTK-ROG （HR 4.42,95％CI 1.98-9.88，P<0.001），這在LMU-KKG中得到證實(shí)（HR 4.24,95％CI 1.40-12.81，P=0.005）。該標(biāo)簽還可預(yù)測(cè)總生存期（HR 3.03,95％CI 1.50-6.12，P=0.001），無(wú)復(fù)發(fā)生存期（HR 3.16,95％CI 1.65-6.04，P<0.001）和疾病特異性生存期（HR 5.12，95％CI 1.88-13.92，P<0.001），均在LMU-KKG數(shù)據(jù)中得到證實(shí)。對(duì)相關(guān)協(xié)變量的調(diào)整維持了miRNA標(biāo)簽預(yù)測(cè)的所有終點(diǎn)。兩個(gè)樣本的遞歸分區(qū)分析將分類(lèi)患者合并為低（n=17），低-中（n=80），高-中（n=48）或高風(fēng)險(xiǎn)（n=17）復(fù)發(fā)（P <0.001）。結(jié)論：5個(gè)miRNA標(biāo)簽是HPV陰性HNSCC患者疾病復(fù)發(fā)和存活的強(qiáng)有力且獨(dú)立的預(yù)后因素。
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Fig6: Freedom from recurrence stratified by risk according to the five-miRNA-signature: miRNA expression and Kaplan-Meier curves in the DKTK-ROG (training set) and the LMU-KKG (validation set) sample.
原文：Hess J, Unger K, Maihoefer C, et al. A Five-MicroRNA Signature Predicts Survival and Disease Control of Patients with Head and Neck Cancer Negative for HPV Infection[J].?Clinical Cancer Research, 2019.

《Translational Stroke Research》：缺氧誘導(dǎo)的MicroRNA-212/132通過(guò)抑制人和小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的緊密連接相關(guān)蛋白改變血腦屏障完整性

IF：8.266

2019-1-8

血腦屏障（BBB）完整性是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）穩(wěn)態(tài)的重要組成部分之一。microRNAs（miRs）已被證明在許多CNS疾病如中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷中發(fā)揮重要作用。MiR-212/132在CNS中高度表達(dá)，但其在BBB中的作用尚未明確。因此，本研究分析了miR-212/132在缺氧小鼠和人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMEC）以及創(chuàng)傷后小鼠和人腦組織以及血清外泌體中的表達(dá)。通過(guò)原位雜交在腦毛細(xì)血管中檢測(cè)到MiR-212/132表達(dá)，并且在缺氧BMEC中增加至10倍。 BMEC中pre-miR-212/132的過(guò)表達(dá)降低了屏障性能并減少了細(xì)胞劃痕測(cè)定中BMEC的遷移。研究人員鑒定并驗(yàn)證了緊密連接蛋白claudin-1（Cldn1）、連接粘附分子3（Jam3）和緊密連接相關(guān)蛋白1（Tjap1）作為miR-212/132的潛在靶標(biāo)。miRs的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致Cldn1、Jam3和Tjap1的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)的降低，這可以通過(guò)相應(yīng)的anti-miR挽救?？傊狙芯繉iR-212/132鑒定為缺氧BBB的關(guān)鍵參與者。此外，提出了三個(gè)新的miR-212/132直接靶標(biāo)參與miR-212/132介導(dǎo)的BBB特性的影響。
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Fig7. Effects of over-expression of miR-212/132 precursors (pre-) and inhibitors (anti-) on mRNA and protein expression of target genes in cEND cells as compared to the effects of scrambled (scr) controls.
原文：Burek M, K?nig A, Lang M, et al. Hypoxia-Induced MicroRNA-212/132 Alter Blood-Brain Barrier Integrity Through Inhibition of Tight Junction-Associated Proteins in Human and Mouse Brain Microvascular Endothelial Cells[J].Translational Stroke Research, 2019.來(lái)源：銳博生物一起來(lái)盤(pán)點(diǎn)miRNA最新研究進(jìn)展(20190111)-肽度TIMEDOO