在生物技術(shù)領(lǐng)域，我們每年都能見(jiàn)到令人振奮的創(chuàng)新突破。而說(shuō)到近些年的熱點(diǎn)，RNA療法無(wú)疑是其中之一。從作用機(jī)理上看，廣義的RNA療法包括了RNA干擾（RNAi），或是靶向RNA的小分子藥物等直接手段，也包括了能夠間接影響RNA結(jié)構(gòu)與功能的其他方法。為了向各位讀者朋友們介紹這片嶄新天地里的多種可能，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將帶來(lái)“RNA技術(shù)”專題，在多篇訪談中，領(lǐng)略不同方向上的最新思考與成果。

在今天的這篇訪談中，我們將走近位于荷蘭的生物技術(shù)公司InteRNA。這家公司有著獨(dú)特的微RNA（miRNA）發(fā)現(xiàn)與功能驗(yàn)證平臺(tái)，在管線中已經(jīng)積累了一批臨床前miRNA候選療法，有望靶向癌癥發(fā)病與進(jìn)展過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而治療癌癥。InteRNA的首席執(zhí)行官Roel Schaapveld博士期望這些創(chuàng)新的RNA療法能夠帶來(lái)更強(qiáng)的療效，并減少潛在的藥物耐受。目前，其領(lǐng)先療法INT-1B3所定的主要適應(yīng)癥為肝細(xì)胞癌。但研究人員們相信，由于不同癌癥發(fā)病過(guò)程中存在一定共通性，因此它也有望用于黑色素瘤、三陰性乳腺癌、以及非小細(xì)胞肺癌等疾病的治療。

藥明康德：Schaapveld博士您好，很高興有機(jī)會(huì)與您聊聊最新的一些進(jìn)展。InteRNA是一家著重開(kāi)發(fā)RNA療法的公司。在您看來(lái)，基于RNA的療法，與基于DNA的療法之間，有些怎樣的區(qū)別？

Roel Schaapveld博士：RNA療法能利用人體細(xì)胞的內(nèi)在運(yùn)作機(jī)制，改變特定基因的表達(dá)，從而產(chǎn)生一系列潛在的治療效果。它具有很高的靈活性，甚至可以靶向先前無(wú)藥可治的靶點(diǎn)。需要注意的是，RNA療法是一個(gè)很廣闊的領(lǐng)域，有著多種不同的方法。根據(jù)方法的不同，我們可以使用mRNA，反義RNA，小干擾RNA（siRNA），小激活RNA（saRNA），來(lái)靶向一個(gè)特異的蛋白，或者使用miRNA來(lái)靶向一系列蛋白。

我們通常意義上所說(shuō)的DNA療法，其實(shí)包括了基因療法，或是其他的基因編輯技術(shù)。它們的主要目的是修復(fù)失去正常功能的基因，或是重新引入具有完整功能的基因，來(lái)生產(chǎn)功能性蛋白質(zhì)。這些方法目前主要應(yīng)用于罕見(jiàn)病領(lǐng)域，而且永久改變?nèi)祟惢蚪M的風(fēng)險(xiǎn)比較高。

與DNA療法相比，RNA療法的應(yīng)用更為多樣，但穩(wěn)定性和遞送方式等問(wèn)題也限制了它的開(kāi)發(fā)。在過(guò)去幾年里，我們已經(jīng)見(jiàn)到了這一領(lǐng)域的快速發(fā)展，也找到了不少新的解決方案。最近，F(xiàn)DA/EMA對(duì)一些反義RNA和siRNA療法的批準(zhǔn)，就提供了最好的例證。這些RNA療法在小分子藥物與抗體類藥物之外，代表了一種全新的藥物類型。

藥明康德：關(guān)于RNA療法治療疾病的潛力，我們已經(jīng)了解了多少？

Roel Schaapveld博士：RNA療法領(lǐng)域在過(guò)去10年里發(fā)展迅速，但就像任何一個(gè)新興療法一樣，我們依舊有不少需要學(xué)習(xí)和理解的地方。目前我們已經(jīng)知道，RNA療法有著高療效，高靈活性，可高度定制，生產(chǎn)快速，成本可控等優(yōu)勢(shì)?；谶@些，RNA療法無(wú)疑還會(huì)繼續(xù)發(fā)展，然后讓我們對(duì)它的影響與潛力有越來(lái)越深的理解，也讓我們知道它能怎樣影響各種各樣的疾病。

藥明康德：目前哪些RNA技術(shù)處于領(lǐng)先地位，他們分別能治療哪些疾??？

Roel Schaapveld博士：RNA療法領(lǐng)域目前占主導(dǎo)地位的是RNAi技術(shù)與mRNA技術(shù)。因?yàn)檫@些技術(shù)有望治療包括癌癥、糖尿病、艾滋病、肺結(jié)核、以及特定的心血管疾病，許多公司對(duì)這些技術(shù)展現(xiàn)出了興趣，也帶來(lái)了多款獲批的藥物。比如Spinraza就是一款反義的寡核苷酸療法，能夠直擊脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的遺傳病因，并讓人體內(nèi)的備份基因SMN2產(chǎn)生更多具有功能性的蛋白質(zhì)。而Onpattro則是一款siRNA療法，能夠降低突變TTR蛋白的表達(dá)，治療一種叫做遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）的疾病。

目前的許多研發(fā)則集中在傳染性疾病和腫瘤上，因?yàn)樗鼈冊(cè)谌蛴兄餍行?，代表了未竟的醫(yī)療需求。RNAi技術(shù)與mRNA技術(shù)依舊有它們的用武之地，許多公司也在嘗試用它們來(lái)激活免疫系統(tǒng)，對(duì)抗特定的靶點(diǎn)。而與傳統(tǒng)意義上的RNAi技術(shù)不同，微RNA（miRNA）有望一次靶向多條疾病相關(guān)通路里的多個(gè)靶點(diǎn)。這對(duì)于癌癥這樣的多基因疾病來(lái)說(shuō)，可能會(huì)帶來(lái)濃縮在一款藥物里的“組合療法”。

miRNA可能同時(shí)靶向多種信號(hào)通路（圖片來(lái)源：InteRNA公司官網(wǎng)）

藥明康德：為了讓RNA技術(shù)能成為更有效的藥物，您認(rèn)為我們還需要怎樣的科學(xué)突破？

Roel Schaapveld博士：RNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)很容易降解，在人體內(nèi)尤其如此。因此我們需要增強(qiáng)RNA的穩(wěn)定性，并優(yōu)化其遞送策略，以針對(duì)特定的靶向組織與細(xì)胞，這是RNA療法領(lǐng)域目前的兩大側(cè)重點(diǎn)。在InteRNA，我們高度重視這兩個(gè)方向，也取得了一些好結(jié)果。目前，我們找到了能夠讓RNA穩(wěn)定的修飾方法，也找到了可靠的遞送技術(shù)。它們合在一起，有望帶來(lái)具有高度潛力的候選療法。

藥明康德：先前您也提到，RNA療法代表了一種全新的藥物類型。您怎么看待它在未來(lái)癌癥治療中的重要性？

Roel Schaapveld博士：長(zhǎng)久以來(lái)，癌癥療法的研發(fā)遵循的是“通用”原則。但篩查技術(shù)的進(jìn)步告訴我們，沒(méi)有兩個(gè)人的腫瘤在突變水平上是完全一致的，這對(duì)腫瘤的耐藥和免疫逃逸其實(shí)有著決定性的影響，因此現(xiàn)在的許多癌癥，生存率和緩解率都很差。如果能靶向癌癥的多個(gè)關(guān)鍵源頭，就有望有效對(duì)抗腫瘤的異質(zhì)性。從這個(gè)角度看，RNA療法有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。另外對(duì)于流感這樣快速變異的疾病，RNA療法用同樣的策略，一樣可以有效治療。

藥明康德：經(jīng)過(guò)20多年的研究，首個(gè)RNAi療法在2018年獲批上市。接下來(lái)的5年里，RNA療法領(lǐng)域會(huì)有怎樣的變化？

Roel Schaapveld博士：過(guò)去幾年，RNA療法領(lǐng)域的發(fā)展可謂是洶涌澎湃。但從miRNA領(lǐng)域上看，由于過(guò)度樂(lè)觀，已經(jīng)有不少公司過(guò)早地將它們的產(chǎn)品推進(jìn)到臨床，并遭遇了滑鐵盧。目前，科學(xué)界的共識(shí)是：如果想要開(kāi)發(fā)針對(duì)多種類型癌癥的療法，那么與其敲除單個(gè)基因，我們應(yīng)該靶向特定通路里的多個(gè)要素。基于目前臨床開(kāi)發(fā)中的多個(gè)有潛力的產(chǎn)品，我預(yù)計(jì)在接下來(lái)的幾年里，會(huì)看到更多的成功故事。

藥明康德：您能為我們的讀者朋友們介紹下InteRNA的技術(shù)嗎？

Roel Schaapveld博士：InteRNA正在開(kāi)發(fā)治療多種癌癥類型的miRNA單藥療法。我們的領(lǐng)先產(chǎn)品INT-1B3已經(jīng)彰顯出了有效的免疫激活，并帶來(lái)了腫瘤體積的縮小，以及長(zhǎng)期的免疫反應(yīng)。這些臨床前試驗(yàn)顯示的安全性和抗腫瘤效果表明，INT-1B3有潛力成為一種新型療法。我們的目標(biāo)是在今年晚些時(shí)候?qū)⑵渫七M(jìn)到臨床，治療肝癌和三陰性乳腺癌。同時(shí)，我們也將繼續(xù)推進(jìn)miRNA的研發(fā)管線，治療其他的癌癥。

藥明康德：作為一類新興的療法，RNA療法在監(jiān)管和生產(chǎn)上是否會(huì)有新的挑戰(zhàn)？

Roel Schaapveld博士：Spinraza和Onpattro已經(jīng)為我們鋪平了監(jiān)管流程的道路。RNA療法還是一個(gè)比較年輕的領(lǐng)域，我們也正與意見(jiàn)領(lǐng)袖和監(jiān)管部門(mén)在早期進(jìn)行積極討論，尋找最佳的前進(jìn)道路。當(dāng)然，我們目前還處于早期開(kāi)發(fā)階段，所以還不能預(yù)見(jiàn)所有在監(jiān)管上的挑戰(zhàn)。

在生產(chǎn)方面，我們從2008年起就在開(kāi)發(fā)這一技術(shù)，目前已經(jīng)積累了比較多的經(jīng)驗(yàn)。通過(guò)解決過(guò)去遇到的挫折，我們現(xiàn)在能顯著提高miRNA療法的穩(wěn)定性，并根據(jù)不同的組織，對(duì)其遞送策略進(jìn)行優(yōu)化。

藥明康德：在您看來(lái)，InteRNA的下一個(gè)里程碑會(huì)是什么？

Roel Schaapveld博士：我們的短期計(jì)劃是在2019年完成GLP毒性研究，將領(lǐng)先候選療法INT-1B3推進(jìn)到臨床階段，測(cè)試它在實(shí)體瘤中的療效。這對(duì)于InteRNA的發(fā)展是重要的里程碑，也能讓我們有機(jī)會(huì)進(jìn)一步探索miRNA療法的更多可能。

藥明康德：非常感謝您的分享。最后一個(gè)問(wèn)題，您認(rèn)為RNA療法在多久之后會(huì)成為主流？

Roel Schaapveld博士：預(yù)測(cè)RNA療法的未來(lái)并不容易，但我想說(shuō)在Spinraza和Onpattro獲批后，RNA療法已經(jīng)吸引了足夠多的注意。因此，RNA療法已經(jīng)處于生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的聚光燈下，有望給許多疾病帶來(lái)潛在的收益。只有時(shí)間能夠證明RNA療法是否會(huì)成為主流。但總體來(lái)看，越來(lái)越多的公司正希望駕馭RNA的潛力，治療目前缺乏有效治療方案的疾病。

來(lái)源：藥明康德