斑馬魚(yú)的胚胎 圖片來(lái)源：Michael Geng

一項(xiàng)新研究顯示，一種已經(jīng)保存了4億多年的表觀遺傳變化，可以使人類(lèi)發(fā)育后期與癌癥相關(guān)的一些基因失去活性。表觀遺傳變化是由DNA控制的一種形式。相關(guān)論文近日發(fā)表在《自然—通訊》上。

人類(lèi)某些癌癥的基因也存在于斑馬魚(yú)體內(nèi)，但在受精后幾小時(shí)內(nèi)就會(huì)“沉默”下來(lái)。這項(xiàng)研究為人們了解表觀遺傳學(xué)如何在進(jìn)化歷史上調(diào)控基因提供了新線索。它還揭示了斑馬魚(yú)和人類(lèi)胚胎中表觀基因組“自我重置”的顯著差異，并將指導(dǎo)未來(lái)表觀遺傳研究。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的澳大利亞悉尼加文醫(yī)學(xué)研究所發(fā)育表觀基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Ozren Bogdanovic說(shuō)：“我們已經(jīng)證明，人類(lèi)保存下了能關(guān)閉與人類(lèi)癌癥相關(guān)基因的胚胎事件。這很有趣，雖然我們還不知道為什么會(huì)這樣，但它表明保持這些基因沉默對(duì)人類(lèi)健康有多重要?！?/p>

意想不到的“親屬”

乍一看，人類(lèi)和斑馬魚(yú)（一種原產(chǎn)于南亞的魚(yú)類(lèi)）似乎沒(méi)有什么關(guān)聯(lián)，但事實(shí)上，兩者共同的進(jìn)化祖先可以追溯到4億多年前。

從遺傳學(xué)角度而言，斑馬魚(yú)和人類(lèi)并沒(méi)有什么不同——共享了大約87%的基因。斑馬魚(yú)是開(kāi)展生命科學(xué)、健康科學(xué)、環(huán)境科學(xué)研究的重要模式動(dòng)物，有“水中小白鼠”之稱(chēng)。

中科院華南植物園研究員陳峰在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)曾指出，斑馬魚(yú)具有繁殖能力強(qiáng)、體外受精和發(fā)育、胚胎透明、性成熟周期短、個(gè)體小易養(yǎng)殖等特點(diǎn)，使其成為功能基因組時(shí)代生命科學(xué)研究的重要模式脊椎動(dòng)物之一。

Bogdanovic團(tuán)隊(duì)的研究始于DNA“讀取”——他們著手對(duì)胚胎發(fā)育過(guò)程中表觀遺傳變化的保持進(jìn)行了研究，這些表觀遺傳變化控制了DNA“讀取”方式。

基因在一定程度上受甲基化控制，甲基化是DNA上的標(biāo)記，阻止基因被讀取?！叭梭w的每一種細(xì)胞類(lèi)型，包括精子和卵子，都有一種獨(dú)特的DNA甲基化標(biāo)記模式——DNA上的化學(xué)標(biāo)簽可以調(diào)節(jié)基因活動(dòng)?！盉ogdanovic說(shuō)。

甲基是由一個(gè)碳原子和3個(gè)氫原子結(jié)合而成的。DNA甲基化涉及甲基修飾DNA分子。作為一種最基本的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象，DNA甲基化即在基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)發(fā)生了改變，是正常發(fā)育過(guò)程所必需的，但與包括腫瘤發(fā)生發(fā)展在內(nèi)的許多重要病理生理過(guò)程也密切相關(guān)。

在受精后的第一周，人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物會(huì)“重置”它們的DNA甲基化模式，讓胚胎發(fā)育并分化成不同的細(xì)胞類(lèi)型。另一波DNA甲基化重置發(fā)生在胚胎的原始生殖細(xì)胞——精子和卵細(xì)胞的前體，時(shí)間是在人類(lèi)胚胎發(fā)育的第三和第七周之間。然而，到目前為止，表觀遺傳重置的原則是否在所有脊椎動(dòng)物中都是在進(jìn)化上保守的仍然是個(gè)謎。

斑馬魚(yú)基因的“父親形象”

研究人員首先從斑馬魚(yú)胚胎中分離出原始生殖細(xì)胞（精子和卵子的前體細(xì)胞），并生成了全基因組甲基化測(cè)序（WGBS）數(shù)據(jù)——細(xì)胞中所有DNA甲基化的快照。

研究小組隨后發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物和斑馬魚(yú)胚胎DNA甲基化的基本差異。

在人類(lèi)身上，當(dāng)卵子受精時(shí)，這些DNA甲基化標(biāo)簽大多會(huì)被“清洗干凈”，然后再次逐漸甲基化，以確保胚胎能夠正常發(fā)育。相反，斑馬魚(yú)胚胎保留了父親的甲基模式。

在這項(xiàng)研究中，Bogdanovic團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)斑馬魚(yú)的原始生殖細(xì)胞也不會(huì)重置它們的甲基化模式，而是繼承了父親的DNA甲基化模式。

這與哺乳動(dòng)物形成了鮮明對(duì)比——哺乳動(dòng)物原始生殖細(xì)胞的DNA甲基化標(biāo)簽會(huì)被第二次“掃描清洗”。研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)揭示了生殖系統(tǒng)發(fā)育的分子原理，并強(qiáng)調(diào)斑馬魚(yú)是一個(gè)有用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，可研究表觀遺傳特征是如何代代相傳的。

此外，研究人員還篩選了DNA在斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育的4個(gè)階段是如何甲基化的。他們發(fā)現(xiàn)有68個(gè)基因在胚胎發(fā)育早期，即受精后24小時(shí)內(nèi)被甲基化并關(guān)閉。

該論文第一作者Ksenia Skvortsova說(shuō)：“有趣的是，這些基因中的大多數(shù)都屬于一組叫做睪丸癌抗原（CTA）的基因。我們的研究表明，這些基因是最早在斑馬魚(yú)和哺乳動(dòng)物中被‘沉默’或DNA甲基化靶向的基因?！?/p>

古老機(jī)制的新見(jiàn)解

CTA的編碼基因只在男性睪丸中活躍，且在人類(lèi)所有其他組織中都是關(guān)閉的。由于未知原因，CTA基因在一些癌癥中被再次激活，比如黑色素瘤。

“哺乳動(dòng)物和魚(yú)類(lèi)在胚胎發(fā)育方面有非常不同的策略?！盉ogdanovic說(shuō)，“但盡管有這些策略，它們對(duì)CTA基因的控制似乎在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中都是守恒的?！?/p>

此外，DNA甲基化標(biāo)記作為一種全新的微創(chuàng)檢測(cè)方式，只需檢測(cè)少量組織即可獲得足量的DNA用于分析，并能有效識(shí)別結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌和肝癌等腫瘤。

美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校等機(jī)構(gòu)研究人員發(fā)現(xiàn)，利用特定位點(diǎn)DNA甲基化水平的差異，在3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中區(qū)分正常組織和腫瘤組織的準(zhǔn)確率超過(guò)95%，與傳統(tǒng)的診斷方法相當(dāng)，但樣本僅需少量，且過(guò)程更加簡(jiǎn)單快捷。

此外，北京燕化醫(yī)院腫瘤科技術(shù)主任、中國(guó)抗癌學(xué)會(huì)北京分會(huì)會(huì)員李定綱告訴記者，“癌癥從基因突變到失控形成腫瘤、出現(xiàn)臨床癥狀一般有較長(zhǎng)的演變過(guò)程。”因此，對(duì)于癌癥治療，還應(yīng)注意早期篩查。

“但這只是二級(jí)預(yù)防，一級(jí)預(yù)防是病因預(yù)防，包括免疫預(yù)防接種等。”李定綱說(shuō)。病因預(yù)防是針對(duì)致病因素的預(yù)防措施，分為針對(duì)環(huán)境的措施和針對(duì)機(jī)體的措施。這一階段疾病并未發(fā)生，但某些危險(xiǎn)因素已經(jīng)存在，如病原體的感染、精神過(guò)度緊張、營(yíng)養(yǎng)不良等?！斑@些都會(huì)造成疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性提高，而這一階段的危險(xiǎn)因素，有些是可以改變的，如抗感染、心理調(diào)整、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)等，此階段可稱(chēng)為易感染期。”

無(wú)論如何，斑馬魚(yú)研究為了解人類(lèi)進(jìn)化提供了新線索，并可能對(duì)人類(lèi)健康的未來(lái)產(chǎn)生潛在影響?？茖W(xué)家開(kāi)始研究以CTA為靶點(diǎn)的藥物治療癌癥的潛在效用。“目前的研究提供了更多證據(jù)，說(shuō)明CTA的重要性，以及它們?cè)谶M(jìn)化過(guò)程中受到了多么嚴(yán)格的控制?！盉ogdanovic說(shuō)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-019-10895-6

來(lái)源： 中國(guó)科學(xué)報(bào)