嵌合抗原受體T細(xì)胞既能阻止HIV感染CD4 T細(xì)胞，又能消除被感染細(xì)胞。? 圖片來源：NIAID/FLICKR

藥物在控制艾滋病病毒（HIV）方面效果驚人的好，但并非對(duì)所有人都有效，也并非沒有副作用。這也就是為什么一小部分被稱為精英控制者的患者長期以來吸引研究人員的原因——前者的免疫系統(tǒng)能夠在沒有藥物的情況下自然抑制HIV達(dá)幾十年之久。如今，一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)受到老鼠實(shí)驗(yàn)的啟發(fā)，希望為HIV感染者提供專門針對(duì)這種病毒的免疫細(xì)胞，從而在臨床上創(chuàng)造出精英控制者。

這種免疫策略有一定風(fēng)險(xiǎn)，但它是建立在日益流行的癌癥治療的基礎(chǔ)上的——T細(xì)胞被設(shè)計(jì)成具有一種名為嵌合抗原受體（CAR）的表面蛋白，能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的標(biāo)志物，并將其摧毀。這種CAR T細(xì)胞也可以被用來識(shí)別和消滅HIV感染細(xì)胞。早在CAR T細(xì)胞被證明具有抗癌價(jià)值之前，這種方法就在HIV感染者身上進(jìn)行了測試，但卻以失敗告終。

美國加州大學(xué)舊金山分校的HIV/艾滋病臨床醫(yī)生Steven Deeks說，該領(lǐng)域希望“把從癌癥中獲得的知識(shí)轉(zhuǎn)移回HIV，并完成這個(gè)循環(huán)”。

這項(xiàng)新研究由賓夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)、馬里蘭州蓋瑟斯堡生物技術(shù)公司蘭緹根和紐約市阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)行。他們使用了一種比Deeks測試的更為復(fù)雜的CAR方法。

干細(xì)胞生物學(xué)家Hans-Peter Kiem說：“這很有希望，而且似乎比過去嘗試過的方法更有效?！盞iem在華盛頓州西雅圖的弗雷德·哈欽森癌癥研究中心對(duì)白血病和淋巴瘤患者的CAR T細(xì)胞進(jìn)行了測試。

在上周發(fā)表于《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》網(wǎng)絡(luò)版的這項(xiàng)新研究中，研究人員對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行了改造，使其包含編碼兩種CAR的基因，每種CAR都以HIV表面蛋白的不同部分為靶點(diǎn)。研究人員報(bào)告稱，在試管研究中，這種“雙CAR T”細(xì)胞能有效殺死感染多種HIV變體的白細(xì)胞。

研究小組還將CAR T細(xì)胞和感染HIV的人類細(xì)胞幾乎同時(shí)注射到具有“人性化”免疫系統(tǒng)的小鼠脾臟中。（嚙齒動(dòng)物通常不會(huì)感染HIV）一個(gè)星期后，當(dāng)研究小組從小鼠脾臟中提取病毒時(shí)，6只小鼠中有5只沒有檢測到HIV DNA，它們的平均病毒水平則下降了97.5%。

在隨后的小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究小組測試了CAR T細(xì)胞的其他幾種變異，以找到最佳的成分組合。他們希望這些CAR T細(xì)胞能把更多的人變成精英控制者。隨著時(shí)間的推移，這種細(xì)胞甚至可能治愈艾滋病。

負(fù)責(zé)小鼠實(shí)驗(yàn)研究的阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院免疫病毒學(xué)家Harris Goldstein說，這種“雙CAR T”細(xì)胞有望克服過去阻礙類似研究的一個(gè)問題——病毒可以輕易改變其表面蛋白的某些區(qū)域，并躲過殺手T細(xì)胞的識(shí)別。Goldstein指出，通過同時(shí)與這種蛋白質(zhì)上的多個(gè)區(qū)域結(jié)合，雙受體方法“使HIV更難在結(jié)合物周圍發(fā)生突變”。

除了將CAR基因植入殺手T細(xì)胞，研究人員還對(duì)CD4 T細(xì)胞進(jìn)行了修飾。調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的CD4細(xì)胞是HIV最喜歡的攻擊目標(biāo)，而它們被破壞則成為了艾滋病的標(biāo)志。

研究人員發(fā)現(xiàn)，被設(shè)計(jì)用來攜帶CAR的CD4細(xì)胞對(duì)HIV具有很強(qiáng)的抵抗力，這可能是因?yàn)镃AR T結(jié)合體破壞了復(fù)雜的感染過程——在這個(gè)過程中，HIV首先連接到CD4受體，然后再連接到第二個(gè)受體。

然而，在老鼠或試管中起作用的藥物可能對(duì)人體不起作用，CAR T細(xì)胞治療也可能是危險(xiǎn)的。Kiem說：“我不確定這種療法是否適用于沒有惡性腫瘤的病人。”它需要毒性化療來殺死病人的一些自然T細(xì)胞，從而為新的T細(xì)胞植入創(chuàng)造“空間”。更重要的是，在一些癌癥患者中，CAR T細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的增壓作用是如此之大，以至于治療破壞了他們的器官。

Deeks希望明年對(duì)HIV感染者的CAR T細(xì)胞進(jìn)行一項(xiàng)小型研究。這項(xiàng)研究將納入使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物控制感染的人群，在停止服用藥物后，看看注入的CAR T細(xì)胞是否能抑制其體內(nèi)的HIV。Deeks說：“CAR T細(xì)胞在癌癥治療方面取得了巨大進(jìn)展，因此有很大理由擴(kuò)大它們?cè)贖IV治療方面的應(yīng)用?！?/p>

Deeks承認(rèn)，與那些沒有其他選擇的癌癥患者相比，CAR T細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療效果良好的HIV感染者來說可能更難以接受。有利的一面是，如果它起作用，他們可能會(huì)長期或永遠(yuǎn)停止服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物；如果失敗了，他們還可以重新使用藥物。Deeks相信，他會(huì)找到愿意冒險(xiǎn)的人，哪怕只是為了進(jìn)一步研究一個(gè)有前途的想法，幫助其他感染病毒的人。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aav5685

來源： 中國科學(xué)報(bào)