從選擇一個靶點(diǎn)，到形成潛在的新藥候選分子，這個過程需要多長的時間？過去的回答可能是數(shù)月，乃至數(shù)年。但在昨日，來自人工智能藥物發(fā)現(xiàn)公司Insilico Medicine、藥明康德以及多倫多大學(xué)的科學(xué)家們在《自然》子刊 Nature Biotechnology 上給出了不同的答案。他們用一種稱為生成張力強(qiáng)化學(xué)習(xí)（GENTRL）的新 AI 系統(tǒng)，將這一數(shù)字縮短到了僅僅 21 天！
完成新藥候選分子設(shè)計(jì)和篩選后，GENTRL 系統(tǒng)共設(shè)計(jì)出 6 種新的 DDR1 抑制劑，并完成臨床前生物學(xué)驗(yàn)證，整個過程耗時 46 天。這一速度，要比傳統(tǒng)制藥公司的藥物研發(fā)過程，快 15 倍。在 6 種新藥候選分子中，4 種化合物在生化分析中具有活性，2 種化合物在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了預(yù)期的 DDR1 抑制能力，其中1號化合物進(jìn)入臨床前的動物實(shí)驗(yàn)。

（來源：Nature Biotechnology）
眾所周知，新藥研發(fā)之路并非坦途。在高達(dá)近 9 成的失敗率面前，每一款上市新藥的背后，都是平均 10 多年的漫長道路，以及 20 多億美元的高昂開支。其中，光是早期藥物發(fā)現(xiàn)，就占去了將近一半的成本。這項(xiàng)新的研究可能會促成新藥研發(fā)困境的改變?！斑@篇論文是我們在人工智能驅(qū)動藥物發(fā)現(xiàn)之路上的一個重要里程碑。現(xiàn)在，這項(xiàng)技術(shù)正在成為主流，當(dāng)這些模型被整合到全面的藥物發(fā)現(xiàn)管線中時，它們適用于許多靶點(diǎn)，我們與領(lǐng)先的生物技術(shù)公司合作，將進(jìn)一步推動生成化學(xué)和生成生物學(xué)的極限?！闭撐耐ㄓ嵶髡?、Insilico Medicine 創(chuàng)始人兼 CEO Alex Zhavoronkov 博士表示。
Insilico Medicine 被美國知名創(chuàng)投研究機(jī)構(gòu) CB Insights 譽(yù)為2018 全球人工智能百強(qiáng)公司。值得注意的是，藥明康德與 Insilico Medicine 關(guān)系密切。后者的最近一次融資是2018年6月由藥明康德風(fēng)險(xiǎn)投資基金領(lǐng)投的戰(zhàn)略融資，從那以后，雙方開始了緊密合作。這種親密關(guān)系，也讓 Insilico Medicine 更接近中國的新藥研發(fā)，隨著數(shù)千家中國制藥公司從仿制藥向創(chuàng)新藥過渡，中國的新藥研發(fā)預(yù)計(jì)會有爆發(fā)性增長，市場前景廣闊。

從靶點(diǎn)到候選分子，僅用 21 天

在這次發(fā)表的文章中，研究團(tuán)隊(duì)選擇了 DDR1 作為靶點(diǎn)。DDR1是一種在上皮細(xì)胞中表達(dá)的酪氨酸激酶，與組織纖維化疾病進(jìn)展密切相關(guān)。為了尋找到潛在的 DDR1 抑制劑，研究人員們開發(fā)了一種使用了強(qiáng)化學(xué)習(xí)技術(shù)的新 AI 系統(tǒng)，初步得到大約 3 萬個不同的分子結(jié)構(gòu)。具體來看，這個算法的訓(xùn)練用到了多個不同的數(shù)據(jù)庫。其中最大的一個數(shù)據(jù)庫里包含海量的分子結(jié)構(gòu)，其他的數(shù)據(jù)庫則分別為已知的 DDR1 抑制劑及其 3D 結(jié)構(gòu)、具有激酶抑制劑活性的常見分子（作為正對照）、無法靶向激酶結(jié)構(gòu)的分子（作為負(fù)對照）、以及已被醫(yī)藥企業(yè)申請專利的分子。之后，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)反應(yīng)基團(tuán)與化學(xué)空間等指標(biāo)對這些分子結(jié)構(gòu)進(jìn)一步篩選，并在實(shí)驗(yàn)室中合成了 6 個潛在新藥分子。經(jīng)過初步生化測試，研究人員篩選出 4 個具有活性的潛在分子進(jìn)入體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。而在體外實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果顯示其中 2 個化合物對于 DDR1 具有抑制性，展現(xiàn)了顯著的 DDR1 抑制能力，且能有效降低與纖維化進(jìn)程有關(guān)的標(biāo)志物。

圖 | AI系統(tǒng)設(shè)計(jì)篩選全新DDR1激酶抑制劑流程（來源：Insilico Medicine）
減少研發(fā)周期和總成本，對藥物研發(fā)的未來至關(guān)重要。在這些最新成果中，Insilicon 強(qiáng)調(diào)了一種基于人工智能的新技術(shù)(GAN-RL)，該技術(shù)使他們能夠在很短的時間內(nèi)在動物模型中篩選出有效的潛在藥物分子。如果這項(xiàng)技術(shù)被廣泛證明是有用的，它很可能在未來的藥物研發(fā)中具有轉(zhuǎn)化潛力?！备唿c(diǎn)大學(xué)（High Point University）藥學(xué)院兼職教授 Stevan Djuric 說道。從最初的靶點(diǎn)確定，到完成潛在新藥分子結(jié)構(gòu)篩選，僅用時 21 天；而到完成初步的生物學(xué)驗(yàn)證，用時僅 46 天。在之后的體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)中，篩選出的新藥分子的藥代動力學(xué)特征均達(dá)到預(yù)期結(jié)果。此外，科學(xué)家們也決定公開該算法的源代碼，供產(chǎn)業(yè)更多研發(fā)人員使用。2013 年諾貝爾化學(xué)獎得主、斯坦福大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授 Michael Levitt 評價(jià)道，“這篇論文無疑是一個令人印象深刻的進(jìn)步，很可能適用于藥物設(shè)計(jì)中的許多其他問題。基于最先進(jìn)的強(qiáng)化學(xué)習(xí)，我也對這項(xiàng)研究的廣度印象深刻，因?yàn)樗婕暗椒肿咏?、親和度測量和動物研究?！?/p>

AI直擊藥物研發(fā)痛點(diǎn)

藥物和作用靶點(diǎn)就如同鑰匙和鎖的關(guān)系。在藥物研發(fā)過程中，選擇和確定有效的藥物靶點(diǎn)也是新藥開發(fā)的首要任務(wù)。確定靶點(diǎn)之后，通過研究靶標(biāo)生物大分子的結(jié)構(gòu)、構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行藥物分子的篩選和設(shè)計(jì)，尋找適合這把鎖的鑰匙，至關(guān)重要。大多數(shù)情況下，科學(xué)家只能通過不斷擴(kuò)大篩選對象，在自然界無數(shù)種物質(zhì)中苦苦尋覓一種能有效結(jié)合靶點(diǎn)的“鑰匙”。這一過程，即使是利用由機(jī)器自動完成的高通量篩選（HTS）進(jìn)行試驗(yàn)，也往往耗時耗力，就如同在黑夜里蒙著眼睛開槍打靶。在傳統(tǒng)藥物研發(fā)過程中，需要經(jīng)過尋找靶點(diǎn)、篩選先導(dǎo)化合物、臨床前動物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等過程。一款新藥的誕生，往往意味著無數(shù)科學(xué)家十多年的時間、數(shù)十億美元的資金投入，更重要的是這一過程中失敗率極高。2015年，F(xiàn)DA報(bào)告了 60 種獲批藥物，每種獲批藥物的研發(fā)成本平均高達(dá) 6.98 億美元，并且有將近 420 億美元用在了失敗藥物研發(fā)上。在傳統(tǒng)藥物研發(fā)過程中，對數(shù)千個小分子的測試，最終只為尋找?guī)讉€有希望的候選分子，而這些分子中只有大約十分之一能夠進(jìn)入臨床試驗(yàn)。不僅如此，傳統(tǒng)藥物的研發(fā)，越來越難以取得突破，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)可以被使用的化合物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，新的化合物開發(fā)難度逐漸加大，另一方面則是由于科學(xué)成果的數(shù)量增長速度很快，人類個體不可能完全理解這些數(shù)據(jù)。

（來源：Pixabay）

而 AI 技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，為解決藥物研發(fā)痛點(diǎn)，提供了新的希望。人工智能可以從海量論文中攝取所需的分子結(jié)構(gòu)等信息，并且可以自主學(xué)習(xí)，建立其中的關(guān)聯(lián)?？梢韵胂螅词乖诎l(fā)現(xiàn)新藥的時間上，或是成功的可能性上有一個微小的改進(jìn)，也將給藥企帶來顯著的成本優(yōu)勢，并為病人帶來諸多福利。微軟和谷歌前高管、創(chuàng)新工場創(chuàng)始人李開復(fù)博士表示，“本文提出的生成張力強(qiáng)化學(xué)習(xí)方法大大提高了生物化學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用效率。雖然這種方法還有待進(jìn)一步的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)，但已經(jīng)標(biāo)志著 AI 制藥在產(chǎn)業(yè)層面的突破，可能會給我們帶來重大的社會和經(jīng)濟(jì)影響。”

里程碑，也是新起點(diǎn)

去年12月， DeepMind 首次推出 AlphaFold ，這是一種預(yù)測蛋白質(zhì)折疊的算法。它輕而易舉地?fù)魯×酥扑幮袠I(yè)長期以來的競爭對手，盡管如此，一些專家仍然懷疑人工智能是否能夠創(chuàng)造出既有效又真正實(shí)用的分子。

目前的市場上也還沒有出現(xiàn)人工智能生產(chǎn)的藥物。像 AlphaFold 這樣的系統(tǒng)雖然炫酷，能展示很多令研究人員興奮的前沿技術(shù)，但是卻不太可能產(chǎn)生可以迅速轉(zhuǎn)化為新藥的結(jié)果。

今年 4 月，一項(xiàng)重要的藥物 AI 項(xiàng)目折戟，IBM 停止銷售其藥物 AI 工具“沃森藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)”（Watson for Drug Discovery），該系統(tǒng)曾設(shè)想被用來搜索醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和基因數(shù)據(jù)以尋找被人類忽視的治療方法。有報(bào)道稱，該系統(tǒng)并不能實(shí)現(xiàn)對其首批客戶的預(yù)期交付。

盡管 AI 藥物研發(fā)項(xiàng)目屢屢失敗，但投資者仍在奮力前行。有數(shù)據(jù)顯示，去年有超過 10 億美元的資金涌入人工智能藥物研發(fā)初創(chuàng)企業(yè)，制藥行業(yè)也開始關(guān)注人工智能藥物的研發(fā)。

斯坦福大學(xué)孵化的 Insitro 公司于今年 4 月與吉利德科學(xué)公司簽署了一項(xiàng)協(xié)議，開發(fā)針對肝臟疾病的藥物分子，包括稅費(fèi)在內(nèi)項(xiàng)目價(jià)值高達(dá) 10 億美元。同月，英國初創(chuàng)公司 Exscientia 宣布，該公司已生產(chǎn)出一種有望治療慢性阻塞性肺病(COPD)的分子，即將與葛蘭素史克(GSK)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

Insilico 的方法基于兩種形式的人工智能：生成對抗網(wǎng)絡(luò)（GAN，該技術(shù)最初作為一種以假亂真的圖片生成技術(shù)進(jìn)入大眾視野）和強(qiáng)化學(xué)習(xí)。它通過查找過去的研究和專利，發(fā)現(xiàn)其中對特定的藥物靶點(diǎn)和其他結(jié)構(gòu)有效的分子結(jié)構(gòu)。查找的思路是優(yōu)先考慮最新的、合乎邏輯的、可以在實(shí)驗(yàn)室合成的分子結(jié)構(gòu)。這和藥物化學(xué)家在閱讀文獻(xiàn)和拼湊分子成分時所做的事情是一樣的。

圖 | 生成張力強(qiáng)化學(xué)習(xí)模型（來源：Insilico Medicine）
人類基因組計(jì)劃首席科學(xué)家、波士頓大學(xué)教授 Charles Cantor 表示，“關(guān)于人工智能 AI 在改善醫(yī)療保健和開發(fā)新醫(yī)療工具方面的前景，存在著許多夸張的說法。然而，最近發(fā)表在 Nature Biotechnology 上的這篇論文確實(shí)具有重要意義，原因有二，一是人工智能取代了通常由藥物化學(xué)家扮演的角色，二是藥物開發(fā)速度的加快，意味著專利覆蓋范圍的延長，從而提高了藥物開發(fā)的經(jīng)濟(jì)性。如果這種方法可以推廣，它將成為制藥工業(yè)中廣泛采用的方法?！惫鸫髮W(xué)系統(tǒng)生物學(xué)家 Mohammed AlQuraishi 表示，即使算法還不能戰(zhàn)勝化學(xué)家團(tuán)隊(duì)，但是這個研究證實(shí)了 AI 是可以快速挖掘出有用的線索，并引導(dǎo)人類研究者去探索的。這仍然是一個起點(diǎn)。

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參考：
https://www.nature.com/articles/s41587-019-0224-x
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-09/im-nmd083019.php
https://www.drugtargetreview.com/news/48404/ai-designed-synthesised-and-validated-new-drug-in-46-days/
https://www.wired.com/story/molecule-designed-ai-exhibits-druglike-qualities/
來源：DeepTech