“本是同根生，相煎何太急”這句話不只出現(xiàn)在宮廷斗爭中，也會出現(xiàn)在癌細胞中。杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細胞會在化療中吞噬相鄰細胞來求生。

研究表明，這類同類相殘的行為可以為癌細胞提供生存所需的能量，并為化療結(jié)束后的腫瘤復(fù)發(fā)奠定基礎(chǔ)。

圖 | 經(jīng)過阿霉素化療的乳腺癌細胞（綠色）正在吞噬相鄰的癌細胞（紅色）。（來源：Tonnessen-Murray et al., 2019）

9 月 17 日，這項研究發(fā)表在期刊《細胞生物學(xué)》（Journal of Cell Biology）上。

癌細胞求生

化療藥物阿霉素（doxorubicin）是通過破壞 DNA 來殺死腫瘤細胞的，但是從化療中存活的腫瘤細胞很快會讓腫瘤復(fù)發(fā)。論文作者認為，這是乳腺癌的特殊問題，因其保留了 TP53 基因的拷貝。這些化療后的細胞并不會因 DNA 損傷而死亡，而只是停止了增殖，進入休眠但代謝活躍的衰老模式。

TP53 基因編碼的 p53 是一種轉(zhuǎn)錄因子，也是一種常見的抑癌蛋白，在多數(shù)腫瘤中呈現(xiàn)失活狀態(tài)，它可以引發(fā)細胞凋亡或細胞周期停滯，而其中一種細胞周期停滯被稱為細胞衰老。衰老的細胞會分泌促進腫瘤生長、存活和轉(zhuǎn)移的因子。

論文通訊作者、杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院生化與分子生物學(xué)系助理教授 James G. Jackson 在接受 DeepTech 采訪時介紹說，當(dāng)存在活性 p53 因子時，乳腺癌細胞在接受化療后不會死亡，而是進入衰老狀態(tài)，因此具有 p53 活性的乳腺癌細胞無法通過化療根除。所以 p53 有活性的乳腺癌患者在接受化療后生存率較低。而攜帶突變型 p53 的乳腺癌患者其癌細胞不會發(fā)生衰老，他們在化療后的生存率會高出 4 倍。

除了能維持化療中生存，這些衰老的癌細胞還能分泌大量炎癥分子以及可以促進腫瘤再生的因子。因此具有 TP53 基因的乳腺癌患者在化療中易復(fù)發(fā)且存活率較低。

那么，要理解這些衰老腫瘤細胞的特性就尤為重要。研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細胞吞噬鄰居不僅發(fā)生在培養(yǎng)皿中，在小鼠體內(nèi)的腫瘤細胞中也發(fā)現(xiàn)了此類行為。并且在肺癌細胞和骨癌細胞中也發(fā)現(xiàn)了此類行為。

有的癌細胞會吞噬多個鄰居細胞，更奇特的是，有的吞噬細胞會被其他細胞吞噬。研究還發(fā)現(xiàn)，阿霉素處理實驗中第四天就會出現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。

研究發(fā)現(xiàn)，衰老的癌細胞會激活一組通常在白細胞中活躍的基因，這些基因可幫助白細胞吞噬入侵微生物和細胞碎片。在吞噬鄰居之后，衰老細胞會將其鄰居的碎片輸送到溶酶體來消化掉。

一個重要的啟示是，可以通過這種行為來判斷癌細胞在化療中的活力。實驗中，吞噬鄰居的衰老細胞在培養(yǎng)皿中存活時間更長，研究人員推測，這可能是因為鄰居細胞為其提供了生存所需的能量和材料。

一種可能的治療啟示

James G. Jackson 認為，抑制這類吞噬鄰居的行為可能會提供新的乳腺癌治療方式。他告訴 DeepTech，消除衰老細胞對于改善患者的化療效果至關(guān)重要，這需要手術(shù)中來進行清除操作。

不過，癌細胞相互吞噬的現(xiàn)象并沒有在乳腺癌患者體內(nèi)得到證實。James G. Jackson 認為，獲得足夠的乳腺癌樣本較為困難，因為乳腺癌是一類高度異質(zhì)性腫瘤，組織學(xué)形態(tài)和基因組差異大，這就需要大量樣本才能保證研究質(zhì)量。此外患者治療的時間跨度差異大，而化療和腫瘤手術(shù)之間的時間間隔對于衰老細胞吞噬的表型是關(guān)鍵，這在人類患者中都難以控制。而這對于遺傳背景、化療操作和樣本大小都能很好控制的小鼠來說就不是問題。James G. Jackson 強調(diào)說，小鼠實驗?zāi)軌蛘撟C人類患者體內(nèi)的腫瘤反應(yīng)。

曾在多家跨國藥企負責(zé)腫瘤藥物開發(fā)的陳達維博士也認為，這個研究在人體存在困難。因為需要在同一個病人身上至少采樣兩次（用藥前后），不僅操作有一定的難度，且很難得到真正的對照。

不過陳達維指出，該研究中用阿霉素處理癌細胞太過時了，現(xiàn)在沒有人這么治乳腺癌。

來源：MIT科技評論