外面的世界很精彩，藥品圈兒的武林爭(zhēng)霸秀起來(lái)也很帥。縱覽藥界各路精英，能夠?qū)⑽涔Φ挠埠烁叻伦龅綐O致的也只有這位成名于歐羅巴、近期美利堅(jiān)通告不斷的新生代人氣大神了。不管是“以彼之道，還施彼身”的斗轉(zhuǎn)星移、還是“不著形相，無(wú)跡可尋”的小無(wú)相功、再或是“感覺人生達(dá)到了巔峰”的乾坤大挪移，三大復(fù)制絕學(xué)全部信手拈來(lái)，正所謂 “社會(huì)真強(qiáng)者，人生大贏家，事了拂衣去, 深藏功與名”。

一、發(fā)展概況

在歐盟完善法律框架下建立的《生物類似藥指南》于2005年正式生效，成為歐洲乃至全球生物類似藥發(fā)展史上開天辟地的一刻， 在法規(guī)和藥政層面上為歐洲生物類似藥的注冊(cè)開辟了道路。在隨后十幾年里，多個(gè)生物類似藥如雨后春筍般在歐洲市場(chǎng)相繼獲批上市，節(jié)省了上百億歐元的藥費(fèi)支出，帶動(dòng)了全球生物類似藥的迅速發(fā)展，并為美國(guó)等全球其他區(qū)域市場(chǎng)在藥政監(jiān)管、市場(chǎng)調(diào)控等多個(gè)方面樹立了榜樣和標(biāo)桿。同時(shí)全球經(jīng)濟(jì)危機(jī)自2007年襲擊歐洲以來(lái)， 各國(guó)政府醫(yī)藥預(yù)算開支的壓力陡然劇增，對(duì)生物類似藥的推廣應(yīng)用態(tài)度更加積極，政策扶持力度不斷加大，多方面因素共同保證了生物類似藥在歐洲大陸星火燎原般地強(qiáng)勁發(fā)展。

2019-2024年全球生物類似藥市場(chǎng)發(fā)展預(yù)測(cè)

全球生物類似藥市場(chǎng)規(guī)模與發(fā)展速度預(yù)測(cè)

對(duì)于生物類似藥的當(dāng)下和未來(lái)，多家研究機(jī)構(gòu)給出了發(fā)展速度和規(guī)模的預(yù)測(cè)。雖然數(shù)字不盡相同，但在生物類似藥的全球市場(chǎng)發(fā)展速度一日千里這點(diǎn)上異曲同工。亞洲將成為歐美之外新的重要增長(zhǎng)點(diǎn)，目前60億美元左右的市場(chǎng)只是開端，30%以上的CAGR遠(yuǎn)非上限，領(lǐng)頭羊歐洲市場(chǎng)目前規(guī)模已達(dá)30億美元，2024年突破百億的預(yù)測(cè)也即將上演。詩(shī)和遠(yuǎn)方并不遙遠(yuǎn)，理想和現(xiàn)實(shí)可以同樣豐滿。

二、注冊(cè)概況

歐洲藥品管理局（EMA）成立于1995年、總部位于荷蘭首都阿姆斯特丹，負(fù)責(zé)歐盟28國(guó)以及冰島、挪威和列支敦士登3個(gè)歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)（EEA）國(guó)家絕大多數(shù)生物類似藥的審評(píng)。上市申請(qǐng)以集中程序（Centralised Procedure，CP）接受評(píng)估，由人用藥品委員會(huì)（CHMP）給出技術(shù)審評(píng)建議，最終由歐盟委員會(huì)（EC）負(fù)責(zé)上市許可的最終批準(zhǔn)。

EMA審評(píng)的生物類似藥包括了：（1）屬于集中程序強(qiáng)制范圍的產(chǎn)品；（2）雖不屬于強(qiáng)制范圍但其參照藥通過(guò)集中程序完成注冊(cè)的產(chǎn)品；（3）參照藥按照非集中程序進(jìn)行注冊(cè)，但由于產(chǎn)品特殊性進(jìn)行EMA集中程序?qū)徳u(píng)資格申請(qǐng)并獲批的產(chǎn)品。屬于強(qiáng)制集中程序?qū)徳u(píng)范圍的產(chǎn)品包括了通過(guò)以下技術(shù)獲得的生物類似藥：（1）DNA重組技術(shù)；（2）在包括哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)化細(xì)胞在內(nèi)的真核生物和原核生物中通過(guò)基因控制表達(dá)生物活性蛋白；（3）雜交瘤單克隆抗體技術(shù)。而申請(qǐng)集中程序?qū)徳u(píng)資格則需要產(chǎn)品符合以下條件：（1）涉及重要的治療、科學(xué)或技術(shù)創(chuàng)新；（2）在歐盟層面上符合患者利益。

Sandoz的Omnitrope（重組人生長(zhǎng)激素）于2006年成為EMA批準(zhǔn)的首個(gè)生物類似藥。截至2019年9月底，EMA累計(jì)批準(zhǔn)生物類似藥數(shù)量已達(dá)到62個(gè)，涵蓋了胰島素、人生長(zhǎng)激素、單克隆抗體、非格司亭等9大生物產(chǎn)品種類，涉及16種具體的生物產(chǎn)品。與美國(guó)不同的是，胰島素、人生長(zhǎng)激素等部分產(chǎn)品被EMA明確歸類為符合自身特質(zhì)的生物藥（包括參照藥和生物類似藥），而這些產(chǎn)品在美國(guó)均已以按化藥NDA獲批，進(jìn)而導(dǎo)致生物類似藥只能以ANDA和505(b)(2)途徑獲批。意識(shí)到分類不夠準(zhǔn)確的FDA已決定自2020年3月23日起將上述NDA轉(zhuǎn)為BLA，未來(lái)產(chǎn)品將以生物藥注冊(cè)程序進(jìn)行審批。

EMA批準(zhǔn)生物類似藥的品種分布

單抗類品種以27個(gè)的獲批數(shù)量名列榜首，占到了獲批總數(shù)的43.5%。非格司亭類產(chǎn)品獲批數(shù)量為16個(gè)，以25.8%的占比緊隨其后。其他種類產(chǎn)品獲批數(shù)量均為超過(guò)5個(gè)，彼此之間差距不大。

EMA批準(zhǔn)的生物類似藥MA（上市許可）數(shù)量

從具體產(chǎn)品看，阿達(dá)木單抗共有10個(gè)MA（上市許可）獲批，成為包含MA數(shù)量最多的產(chǎn)品。非格司亭和聚乙二醇化非格司亭緊隨其后，一半產(chǎn)品獲批MA數(shù)量不足3個(gè)，其中賴脯胰島素只有一個(gè)MA獲批。

從獲批MA所屬公司分布來(lái)看，62個(gè)MA分屬于26個(gè)不同的MA holder，個(gè)別公司之間存在關(guān)聯(lián)關(guān)系，如Sandoz和Hexal以及Teva和Ratio。Sandoz以13個(gè)MA（含Hexal兩個(gè)）成為擁有獲批MA數(shù)量最多的公司，遙遙領(lǐng)先于其他公司。Celltrion、Pfizer、Mylan、Amgen和Samsung五家公司為第二集團(tuán)，MA數(shù)量在4-6個(gè)之間。部分產(chǎn)品存在一家公司申請(qǐng)多個(gè)MA的情況，如Sandoz名下?lián)碛蠬efiya、Halimatoz和Hyrimoz共三個(gè)商品名的阿達(dá)木單抗MA，Celltrion名下則擁有Truxima、Ritemvia、Blitzima以及Rituzena（已撤回）共四個(gè)商品名的利妥昔單抗MA。Sandoz的3個(gè)MA同時(shí)獲批，其中2個(gè)為同時(shí)申報(bào)，而Celltrion則是在Truxima首先獲批的情況下通過(guò)MA復(fù)制程序僅用時(shí)4個(gè)月便獲批了另外3個(gè)MA。為覆蓋適應(yīng)癥不同避開部分專利限制以及方便不同合作伙伴在各自市場(chǎng)進(jìn)行銷售都是造成此種一對(duì)多情況的原因。

從歷年申報(bào)和獲批數(shù)量看，年度最高M(jìn)A申報(bào)數(shù)量為17個(gè)（2017年），年度最高M(jìn)A獲批數(shù)量為16個(gè)（2017, 2018）。MA申報(bào)主要集中在2015-2017年，獲批則主要集中在2017和2018年。部分產(chǎn)品MA在申報(bào)后獲批前或已獲批后被各自公司以多種原因撤回，其中已獲批后撤回的MA共有8個(gè)，撤回均為商業(yè)原因；審評(píng)過(guò)程中被撤回的MA共有10個(gè)，撤回原因多為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不充分且短期內(nèi)無(wú)法立即回復(fù)，個(gè)別公司在撤回MA完善補(bǔ)充后選擇了重新申報(bào)，絕大多數(shù)MA不再或尚未再次申報(bào)，具體如下表所示。

已獲批后撤回MA產(chǎn)品明細(xì)表

審評(píng)過(guò)程中撤回MA產(chǎn)品明細(xì)表

截至9月底，目前處于EMA審評(píng)狀態(tài)下的生物類似藥共有13個(gè)，其中單抗產(chǎn)品占到了一半以上，特立帕肽和利妥昔單抗各有3個(gè)產(chǎn)品，曲妥珠單抗有2個(gè)產(chǎn)品，其余產(chǎn)品各有1個(gè)。結(jié)合在審產(chǎn)品數(shù)量和各公司發(fā)布的相關(guān)報(bào)道，確認(rèn)了絕大多數(shù)在審產(chǎn)品的相關(guān)信息，列表如下。

當(dāng)前EMA在審生物類似藥產(chǎn)品明細(xì)表

從已獲批MA的具體審評(píng)時(shí)間看，最短的僅耗時(shí)129天，最長(zhǎng)的耗時(shí)690天，分布在500-600天和300-400天區(qū)間內(nèi)的產(chǎn)品數(shù)量最多，占比分別為35%和34%。審評(píng)天數(shù)小于300天的產(chǎn)品共有9個(gè)，均為復(fù)制型MA， 申報(bào)時(shí)所復(fù)制的MA已獲批或提前提交處于審評(píng)狀態(tài)中，例如以Grastofil為模板復(fù)制的Accofil 以及以Hyrimoz為模板復(fù)制的Hefiya。

已獲批產(chǎn)品MA審評(píng)時(shí)間區(qū)間分布圖

將復(fù)制型MA剔除，對(duì)各產(chǎn)品剩余MA審評(píng)時(shí)間進(jìn)行平均值計(jì)算，得到了下表中的平均審評(píng)時(shí)間表，樣本最多的產(chǎn)品涉及7個(gè)MA，而樣本最小的產(chǎn)品僅有1個(gè)MA，在代表性上不及前者。其中由2個(gè)樣本組成的人生長(zhǎng)激素在所有產(chǎn)品中平均審評(píng)時(shí)間最長(zhǎng)，為670天；而平均審評(píng)時(shí)間最短的產(chǎn)品為賴脯胰島素，僅有1個(gè)MA樣本。在所有單抗產(chǎn)品中，平均審評(píng)時(shí)間最短的為耗時(shí)394天的貝伐珠單抗（2個(gè)MA），平均審評(píng)時(shí)間最長(zhǎng)的為耗時(shí)471天的阿達(dá)木單抗（7個(gè)MA）。

已獲批產(chǎn)品MA平均審評(píng)時(shí)間圖

三、產(chǎn)品概況

自2006年EMA批準(zhǔn)首個(gè)生物類似藥Omnitrope以來(lái)的十余年里，已獲批的16種生物類似藥里已有15種順利登陸歐洲市場(chǎng)，其中最晚的是今年8月份在原研專利到期后剛剛上市的兩個(gè)特立帕肽生物類似藥Terrosa和Movymia， 唯一的例外是歐洲專利將于2022年到期的貝伐珠單抗。各類生物類似藥的市場(chǎng)滲透在政府政策利好、民眾認(rèn)知提高等多方面因素的促進(jìn)下不斷增強(qiáng)，上市后短期內(nèi)市場(chǎng)份額得到了迅速提高。

歐洲市場(chǎng)英夫利昔單抗生物類似藥市場(chǎng)份額變化對(duì)比

以英夫利昔單抗為例，英夫利昔單抗是歐洲最早實(shí)現(xiàn)生物類似藥上市的單抗類產(chǎn)品，首個(gè)生物類似藥Remsima于2015年2月登陸歐洲市場(chǎng)，已有4年多時(shí)間，發(fā)展已經(jīng)比較成熟。通過(guò)對(duì)比可以看出，在2016-2019年的時(shí)間里，歐洲各國(guó)的英夫利昔單抗生物類似藥銷量份額（基于IQVIA銷量數(shù)據(jù)）都得到了不同程度的提高，其中在挪威、波蘭等國(guó)上市之初便實(shí)現(xiàn)了快速滲透，而在其他一些國(guó)家的滲透則經(jīng)歷了循序漸進(jìn)的過(guò)程。目前英夫利昔單抗生物類似藥在絕大多數(shù)國(guó)家的份額均已達(dá)到了一半以上。同一產(chǎn)品在歐洲各國(guó)的滲透限于具體準(zhǔn)入政策等環(huán)節(jié)的不同速度有所差異，但整體向好。

對(duì)目前已經(jīng)上市的15種生物類似藥2019年上半年在歐盟國(guó)家的市場(chǎng)銷售情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，從銷售額來(lái)看，收入（含原研產(chǎn)品）處于1.2億-19.3億美元之間，阿達(dá)木單抗是唯一一個(gè)收入在10億美元以上的產(chǎn)品；從仿制藥滲透看，整體銷量占比在5.5%-94.3%之間；從國(guó)家表現(xiàn)看，各個(gè)產(chǎn)品銷量最大的前三位均為TOP5國(guó)家，從具體單品表現(xiàn)看，生物類似藥最大銷量占比為52.2%。以下分別對(duì)16種產(chǎn)品歐洲市場(chǎng)的具體情況進(jìn)行介紹。

1. 聚乙二醇化非格司亭（PEG-filgrastim）

Amgen的原研產(chǎn)品Neulasta于2002年1月和8月在美國(guó)和歐洲相繼獲批，十幾年來(lái)全球銷售額不斷增長(zhǎng)，于2015年達(dá)到47.15億美元的銷售峰值，此后銷售額開始逐年下滑，2018年全球銷售額已降至44.75億美元， 占到了Amgen全年銷售額的20%，其中86%的收入來(lái)自于美國(guó)市場(chǎng)。Mylan的Fulphila和Accord的Pelgraz作為首仿于2018年7月和10月分別登陸美國(guó)和歐洲市場(chǎng)，此后多家生物類似藥相繼上市，2019上半年Neulasta受歐美兩大市場(chǎng)生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)影響銷售額僅為18.35億美元。

Neulasta歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準(zhǔn)了7個(gè)聚乙二醇化非格司亭生物類似藥， 其中于2015年首個(gè)獲批的Ristempa因商業(yè)原因被Amgen在2017年9月撤掉MA，其余6個(gè)中的4個(gè)已經(jīng)自2018年10月以來(lái)相繼上市，Coherus的Udenyca以及印度USV于今年6月剛剛獲批的Grasustek兩個(gè)產(chǎn)品暫未有上市報(bào)道。由Stada和Gedeon Richter合作的該產(chǎn)品生物類似藥繼2016年底因數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題申請(qǐng)撤回后于今年第二次在審評(píng)階段撤回，計(jì)劃于2021年補(bǔ)充數(shù)據(jù)后再次申報(bào)。當(dāng)前共有1個(gè)該產(chǎn)品生物類似藥處于EMA審評(píng)過(guò)程中，于今年9月份新增。

EMA已批準(zhǔn)聚乙二醇化非格司亭生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為2.1億美元，銷量為27.6萬(wàn)支，59%來(lái)自于零售渠道。因該產(chǎn)品生物類似藥于去年年底才進(jìn)入市場(chǎng)，銷量占比僅為15%，其中Pelmeg和Pelgraz兩個(gè)產(chǎn)品銷量份額排名生物類似藥前兩位，分別為10.5%和2.3%。法國(guó)（33.9%）和德國(guó)（23.1%）排名國(guó)家銷量份額前兩位，兩者份額之和已經(jīng)占據(jù)了整個(gè)歐盟國(guó)家市場(chǎng)的57%。

2. 非格司亭（Filgrastim）

Amgen的原研產(chǎn)品Neupogen于1991年2月和3月在美國(guó)和歐洲（首先在英國(guó)）相繼獲批，上市后全球銷售額在起伏中總體呈上升趨勢(shì)，于2013年達(dá)到13.98億美元的銷售峰值，此后銷售額開始逐年下滑，2018年全球銷售額已降至3.65億美元，其中61%的收入來(lái)自于美國(guó)市場(chǎng)。Teva的生物類似藥于2008年在歐洲首家獲批，Sandoz的Zarxio則成為351(K)途徑下首個(gè)在美國(guó)獲批的生物類似藥。近年來(lái)多家仿制藥公司的產(chǎn)品陸續(xù)登陸美歐市場(chǎng)，2019上半年Neupogen銷售額僅為1.48億美元，預(yù)計(jì)全年銷售額將降至3億美元以下

Neupogen歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準(zhǔn)了9個(gè)非格司亭生物類似藥，Tevagrastim、Ratiograstim、Biograstim和Filgrastim ratiopharm四個(gè)產(chǎn)品均來(lái)自Teva，實(shí)為采用不同商品名的同一產(chǎn)品，于2008年9月最早獲批，隨后獲批的Filgrastim Hexal 和Zarzio均來(lái)自于Sandoz，此外另外三個(gè)生物類似藥分別來(lái)自于Hospira、Apotex和Accord。Filgrastim ratiopharm和Biograstim分別于2011和2015年因商業(yè)原因被Teva主動(dòng)撤掉，Accord之后近五年來(lái)尚未有新的非格司亭生物類似藥獲批。

EMA已批準(zhǔn)非格司亭生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為2.2億美元，銷量為404萬(wàn)支， 60%來(lái)自于醫(yī)院渠道。生物類似藥銷量已接近95%，其中Sandoz的Zarxio以40%的份額排名市場(chǎng)榜首，Accord的Accofil(23.6%)和Pfizer的Nivestim(19.6%)緊隨其后，三家之和占到了整個(gè)歐盟市場(chǎng)量的近85%。法國(guó)、英國(guó)和意大利排名國(guó)家銷量份額前三位，分別為17.3%，15.8%和13.8%，彼此之間差距不大。

3. 依那西普（Etanercept）

該產(chǎn)品原研為Immunex，Wyeth在1997年獲得了該產(chǎn)品的銷售授權(quán)許可。此后Immunex在2002年被Amgen收購(gòu)，而Wyeth則在2009年被Pfizer收購(gòu)，幾經(jīng)周折最終Amgen獨(dú)家持有北美區(qū)銷售權(quán)，而北美區(qū)以外銷售權(quán)則歸屬于Pfizer。2005年Enbrel在日本市場(chǎng)上市，Pfizer與Takeda按照協(xié)議共同銷售該產(chǎn)品，不過(guò)該協(xié)議將于2019年11月底終止，自12月起Pfizer將成為日本市場(chǎng)獨(dú)家銷售商，Enbrel將重回雙雄并舉的狀態(tài)。

Enbrel于1998年和2000年在美國(guó)和歐洲相繼獲批， 上市后全球銷售額持續(xù)增長(zhǎng)，于2016年達(dá)到92.53億美元的銷售峰值， 此后銷售額開始逐年下滑，2018年全球銷售額已降至74.76億美元，其中64%的收入來(lái)自于美國(guó)市場(chǎng)。

Sandoz和Samsung的首仿生物類似藥Erelzi和Benepali 于2016年分別在美國(guó)和歐洲獲批。受限于專利限制，依那西普生物類似藥在美國(guó)一直沒(méi)有上市，根據(jù)今年8月份的最新訴訟結(jié)果，Enbrel美國(guó)專利將進(jìn)一步延長(zhǎng)至2029年，跨越34年的保護(hù)期開創(chuàng)了前無(wú)古人后可能也無(wú)來(lái)者的歷史壯舉。而在歐洲市場(chǎng)，首仿在2016年獲批后1個(gè)月就實(shí)現(xiàn)了上市。2019上半年Enbrel全球銷售額為35.32億美元，69%來(lái)自于美國(guó)市場(chǎng)。

Enbrel歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準(zhǔn)了2個(gè)依那西普生物類似藥，分別為Samsung的Benepali和Sandoz的Erelzi，兩者均在獲批后不久即在歐洲市場(chǎng)上市。占據(jù)市場(chǎng)銷量份額近四成的Benepali自上市后銷售額逐年提升，2018年和2019年上半年銷售額已分別達(dá)到4.85億美元和2.44億美元。

EMA已批準(zhǔn)依那西普生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為9.4億美元，銷量為460萬(wàn)支，54%來(lái)自于零售渠道， 仿制藥銷量占比為45.6%。原研產(chǎn)品Enbrel占據(jù)了一般以上的銷量份額，Benepali以37.7%的份額緊隨其后， Erelzi的份額只有7.8%。德國(guó)、英國(guó)和法國(guó)排名國(guó)家銷量份額前三位，分別為20.7%、18.8%和13.1%，三者之和已超過(guò)市場(chǎng)量的一半。

4. 阿達(dá)木單抗（Adalimumab）

Abbvie的原研產(chǎn)品Humira于2002年12月和2003年4月在美國(guó)和歐洲相繼獲批。作為全球首個(gè)獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體，Humira自上市以來(lái)憑借著良好的臨床療效以及全球十余個(gè)適應(yīng)癥的陸續(xù)獲批不斷上量，加之原研公司不斷提高產(chǎn)品價(jià)格，Humira全球銷售收入不斷攀升，刷新著一個(gè)又一個(gè)記錄，首年破億、3年破10億、7年破50億、11年破100億，在截至2018年底16年的銷售周期中累計(jì)全球銷售額已經(jīng)突破了1300億美元，2018單年最高銷售額距離200億美元大關(guān)僅有一步之遙，成為了當(dāng)之無(wú)愧的藥王。作為Humira全球最大市場(chǎng)的美國(guó)銷售收入也在2018年悄然超越了136億美元，收入占比在2011年觸底反彈后重新達(dá)到了近七成的新高，僅次于上市元年。Amgen的Amgevita 作為首仿分別在2016年9月和2017年3月在美國(guó)和歐洲獲批， 受到歐洲市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的影響，Enbrel2019年上半年全球銷售收入為70.08億美元。

Humira歷年全球銷售額（億美元）

原研Abbvie圍繞Humira布局了百余個(gè)專利，誰(shuí)敢來(lái)挑隨便從里面就拿出幾十個(gè)，想想就讓人頭痛，訴Amgen拿出了61個(gè)，訴BI拿出了74個(gè)，多方拉鋸戰(zhàn)烽煙四起。隨著時(shí)間的推移，最終巨頭們各讓一步達(dá)成和解，原研選擇了棄歐洲保美國(guó)的策略，使得生物類似藥在2018年10月即進(jìn)入了歐洲市場(chǎng)，為美國(guó)贏取了5年寶貴的續(xù)命時(shí)間，生物類似藥最早只能于2023年1月才可在美上市。按照誰(shuí)先服軟誰(shuí)早上原則（BI例外），Amgen等9家公司的美國(guó)和解上市時(shí)間被分布在了2023年1月至12月，也算皆大歡喜。

Humira歐美市場(chǎng)專利訴訟和解概況

截至2019年9月底，EMA共批準(zhǔn)10個(gè)阿達(dá)木單抗生物類似藥 （美國(guó)4個(gè)）， 其中Sandoz一家擁有3個(gè)商品名下的同一產(chǎn)品，F(xiàn)resenius和Amgen各有2個(gè)，另外3個(gè)分屬于Mylan、Samsung和BI。因商業(yè)原因，BI的Cyltezo以及Amgen的Solymbic兩個(gè)產(chǎn)品的MA分別在2019年1月和6月被主動(dòng)申請(qǐng)撤掉。生物類似藥自2018年10月開始登陸歐洲市場(chǎng)，全部5家持有MA的公司產(chǎn)品均為在市銷售狀態(tài)。

EMA已批準(zhǔn)阿達(dá)木單抗生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為19.3億美元，銷量為422.5萬(wàn)支，55%來(lái)自于零售渠道，因生物類似藥上市時(shí)間較短，銷量占比僅為20.9%。原研產(chǎn)品Humira占據(jù)了近八成的銷量份額，生物類似藥中份額最大的Imraldi和Amgevita僅為8.9%和8.3%，三家之和占到了整個(gè)歐盟市場(chǎng)的96%。Biogen季度報(bào)顯示2019上半年阿達(dá)木單抗生物類似藥歐洲市場(chǎng)銷售收入為0.83億美元，Amgen未具體單獨(dú)公布。英國(guó)、德國(guó)和法國(guó)排名國(guó)家銷量份額前三位，份額分別為19.4%，18.5%和16.3%，三國(guó)之和已超過(guò)市場(chǎng)量的一半。

5. 貝伐珠單抗（Bevacizumab）

Roche的原研產(chǎn)品Avastin于2004年2月和12月在美國(guó)和歐洲（首先在瑞士）相繼獲批，上市后全球銷售額在起伏中總體呈上升趨勢(shì)，于2018年達(dá)到68.49億瑞士法郎（約合70億美元）的銷售峰值， 預(yù)計(jì)未來(lái)銷售額將開始逐年下滑，2018年全球銷售額中26.6%的收入來(lái)自于歐洲市場(chǎng)，美國(guó)市場(chǎng)份額為42.4%。

Amgen的Mvasi于2017年9月和2018年1月分別在美國(guó)和歐洲首家獲批，Pfizer的Zirabev則在2019年2月和6月分別在歐洲和美國(guó)獲批，目前歐美市場(chǎng)只有上述兩家的生物類似藥產(chǎn)品獲批。Mvasi在訴訟未有定論的情況下于今年7月率先在美國(guó)市場(chǎng)上市， 受限于專利，歐洲市場(chǎng)暫無(wú)生物類似藥上市。2019年上半年Avastin銷售額為36.59億瑞士法郎（約合37億美元），25.1%來(lái)自于歐洲市場(chǎng)。

Avastin歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底， EMA共批準(zhǔn)了2個(gè)貝伐珠單抗生物類似藥 （與美國(guó)一致）， 分別為Amgen的Mvasi和Pfizer的Zirabev，獲批時(shí)間為2018年1月和2019年2月，預(yù)計(jì)最早將于2022年Avastin歐洲專利到期后上市。Samsung與Merck合作的生物類似藥MA剛剛于2019年7月份被EMA接收審評(píng)。

EMA已批準(zhǔn)貝伐珠單抗生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為6.9億美元， 銷量為74.9萬(wàn)支，93%來(lái)自于醫(yī)院渠道，法國(guó)、意大利和德國(guó)排名國(guó)家銷量份額前三位，占比分別為19.5%， 17.5和15.1%，三國(guó)之和已超過(guò)市場(chǎng)量的一半。

6. 曲妥珠單抗（Trastuzumab）

Roche的原研產(chǎn)品Herceptin于1998年9月和1999年7月在美國(guó)和歐洲（首先在瑞士）相繼獲批，上市后全球銷售額保持持續(xù)增長(zhǎng)，于2017年達(dá)到70.14億瑞士法郎（約合71億美元）的銷售峰值， 預(yù)計(jì)未來(lái)銷售額將開始逐年下滑。2018年全球銷售額為69.82億瑞士法郎，其中26.5%的收入來(lái)自于歐洲市場(chǎng)，美國(guó)市場(chǎng)份額為41.7%。

Mylan的Ogivri和Samsung的Ontruzant分別于2017年12月和2017年11月分別在美國(guó)和歐洲首家獲批。2019年7月，美國(guó)當(dāng)前五個(gè)已獲批的曲妥珠單抗生物類似藥中最晚獲批的Kanjinti在訴訟尚未有定論的情況下由Amgen在美國(guó)首家上市（目前唯一一家），Samsung的Ontruzant則于2018年3月由合作伙伴Merck在歐洲首家上市。2019年上半年Avastin銷售額為32.64億瑞士法郎（約合33億美元），受生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)，歐洲市場(chǎng)銷售額占比進(jìn)一步下滑至17.4%。

Herceptin歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準(zhǔn)了5個(gè)曲妥珠單抗生物類似藥 （與美國(guó)一致），分別來(lái)自Samsung、Celltrion、Amgen、Pfizer和Mylan， 獲批時(shí)間集中在2017年底至2018年底一年的時(shí)間內(nèi)。目前五家公司的生物類似藥在歐洲市場(chǎng)均為在市銷售狀態(tài)。值得一提的是復(fù)星旗下復(fù)宏漢霖的曲妥珠生物類似藥MA剛剛于2019年6月份被EMA接收審評(píng)，造就了中國(guó)制造的歷史性時(shí)刻。此外來(lái)自Prestige BioPharma的生物類似藥Tuznue目前也處于EMA審評(píng)過(guò)程中。

EMA已批準(zhǔn)曲妥珠單抗生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為8.1億美元， 銷量為93.1萬(wàn)支， 95%來(lái)自于醫(yī)院渠道，生物類似藥占比已接近40%。Herceptin扔占據(jù)6成的市場(chǎng)份額， Merck的Herzuma（16%）和Amgen的Ontruzant（14.2%）排名生物類似藥銷量前兩位，兩家占比已超過(guò)市場(chǎng)總量的30%。意大利、法國(guó)和英國(guó)排名國(guó)家銷量份額前三位，占比分別為19%， 15.8%和14%，三國(guó)之和已接近市場(chǎng)量的一半。

7. 利妥昔單抗（Rituximab）

Roche的原研產(chǎn)品Mabthera/Rituxan( 分別用于歐洲和美國(guó)市場(chǎng))于1997年11月在美國(guó)和歐洲（首先在瑞士）相繼獲批，上市后全球銷售額保持持續(xù)增長(zhǎng)，于2017年達(dá)到73.88億瑞士法郎（約合75億美元）的銷售峰值， 預(yù)計(jì)未來(lái)銷售額將開始逐年下滑。2018年全球銷售額為67.52億瑞士法郎（約合69億美元），其中26.5%的收入來(lái)自于歐洲市場(chǎng)，美國(guó)市場(chǎng)份額為13.6%。

Celltrion的Truxima于2017年2月和2018年11月分別在歐洲和美國(guó)首家獲批。因?qū)＠麊?wèn)題，Truxima 和今年7月剛剛獲批的Pfizer的Ruxience尚未在美國(guó)市場(chǎng)上市，Celltrion和美國(guó)市場(chǎng)合作伙伴Teva已與原研Roche達(dá)成和解協(xié)議， 具體和解條件未知。Truxima于2017年由Celltrion合作伙伴Mundipharma在歐洲首家上市。2019年上半年Mabthera/Rituxan全球銷售額為33.39億瑞士法郎（約合33.6億美元），受生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)，歐洲市場(chǎng)銷售額占比進(jìn)一步下滑至9.7%。

Mabthera/Rituxan歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準(zhǔn)了6個(gè)利妥昔單抗生物類似藥， 4個(gè)來(lái)自于Celltrion，為同一產(chǎn)品的不同商品名，其中Rituzena因商業(yè)原因已被Celltrion將獲批MA撤掉，另外2個(gè)來(lái)自于Sandoz，目前兩家公司的生物類似藥均已在歐洲上市。與Mylan合作該產(chǎn)品生物類似藥的波蘭公司Mabion的MA已于去年7月被EMA接收，目前處于審評(píng)過(guò)程中。

EMA已批準(zhǔn)利妥昔單抗生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為7.1億美元，銷量為76.2萬(wàn)支， 96%來(lái)自于醫(yī)院渠道，生物類似藥占比已達(dá)到60%。Truxima和原研產(chǎn)品Mabthera均占據(jù)了約40%的市場(chǎng)份額，Rixathon份額約為20%。法國(guó)、英國(guó)和德國(guó)排名國(guó)家銷量份額前三位，占比分別為17.4%， 16%和15.4%，三國(guó)之和已接近市場(chǎng)量的一半。

8. 英夫利昔單抗（Infliximab）

該產(chǎn)品原研公司為Centocor，Mitsubishi Tanabe于1993年獲得了日本市場(chǎng)的獨(dú)家銷售權(quán)，Schering-Plough 在1998年獲得了該產(chǎn)品除美國(guó)、日本及部分遠(yuǎn)東國(guó)家以外區(qū)域的獨(dú)家銷售授權(quán)許可。此后Centocor在1999年被J&J收購(gòu)，而Schering-Plough 則在2009年被Merck收購(gòu)，幾經(jīng)周折最終J&J與Merck與2011年就產(chǎn)品歸屬權(quán)達(dá)成協(xié)議，規(guī)定Merck僅保留歐洲、俄羅斯和土耳其三大區(qū)域的銷售權(quán)，將此前持有的全球其余市場(chǎng)的獨(dú)家銷售權(quán)歸還J&J，同時(shí)與J&J平分在保留的三大區(qū)域市場(chǎng)的銷售利潤(rùn)。

Remicade于1998年8月和1999年8月分別在美國(guó)和歐洲獲批，上市后全球銷售額持續(xù)增長(zhǎng)，于2014年達(dá)到99.64億美元的銷售峰值， 此后銷售額開始逐年下滑，2018年全球銷售額已降至64.93億美元，其中63%的收入來(lái)自于美國(guó)市場(chǎng)。2019年上半年，Remicade來(lái)自J&J和Merck的收入分別為22.09億美元和2.21億美元。

Celltrion的Inflectra于2016年4月和2013年9月分別在美國(guó)和歐洲首家獲批，在歐洲同時(shí)首家獲批的還有Celltrion用另一商品名注冊(cè)的Remsima， Inflectra和Remsima實(shí)為同一產(chǎn)品的不同商品名，兩者均與2015年2月在歐洲上市，前者由合作伙伴Pfizer在歐洲市場(chǎng)銷售，后者由Celltrion其余合作伙伴銷售，而在美國(guó)市場(chǎng)只有唯一商品名Inflectra存在，由Pfizer獨(dú)家進(jìn)行銷售，產(chǎn)品于2016年11月在美國(guó)上市。

Remicade歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底， EMA共批準(zhǔn)了4個(gè)英夫利昔單抗生物類似藥 ，分別來(lái)自Celltrion、Pfizer、Samsung和Sandoz，后兩家產(chǎn)品分別在2016年5月和2018年5月獲批。目前五家公司的生物類似藥在歐洲市場(chǎng)均為在市銷售狀態(tài)。來(lái)自Amgen的生物類似藥ABP-710出于戰(zhàn)略調(diào)整原因已于今年5月份撤回。

EMA已批準(zhǔn)英夫利昔單抗生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為8.8億美元，銷量為218.9萬(wàn)支，88%來(lái)自于醫(yī)院渠道，生物類似藥占比為64%。原研產(chǎn)品Remicade銷量仍位居第一， 占比已降至36%, Inflectra和Remsima緊隨其后，份額分別為31.6%和26.1%, 三個(gè)產(chǎn)品之間的差距已經(jīng)很小。法國(guó)、英國(guó)和德國(guó)排名國(guó)家銷量份額前三位，占比分別為22.7%，16.1%和13.8%，三國(guó)之和已超過(guò)市場(chǎng)量的一半。

9. 特立帕肽（Teriparatide）

EliLilly的原研產(chǎn)品Forsteo/Forteo (分別用于歐洲和美國(guó)市場(chǎng))于2002年11月和2003年6月在美國(guó)和歐洲相繼獲批，上市后全球銷售額保持持續(xù)增長(zhǎng)，于2017年達(dá)到17.49億美元的銷售峰值，預(yù)計(jì)未來(lái)銷售額將開始逐年下滑。2018年全球銷售額為15.76億美元，其中48%的收入來(lái)自于美國(guó)市場(chǎng)。

原研品在美國(guó)以NDA化藥獲批，而非BLA生物藥，所對(duì)應(yīng)的相應(yīng)為化藥ANDA而非生物類似藥。目前原研品在橙皮書上只剩1個(gè)裝置專利，將于2025年3月到期，先后有Teva、Apotex和Pfenex進(jìn)行了專利挑戰(zhàn)。從目前情況看， Pfenex未被訴，其505(b)(2)NDA很有希望在Goal date 2019年10月7日獲批，但為了獲得A類治療等效的資格進(jìn)而在藥房層面能夠自動(dòng)替換，Pfenex計(jì)劃進(jìn)行的補(bǔ)充臨床很有可能將影響其首家上市。而在歐洲市場(chǎng)，該產(chǎn)品仿制藥被明確定義為生物類似藥，在應(yīng)用專利于2019年8月過(guò)期后，目前已經(jīng)獲批的Stada和Gedeon Richter已分別上市了各自產(chǎn)品Movymia和Terrosa（兩家為戰(zhàn)略聯(lián)盟，Stada授權(quán)獲得該產(chǎn)品銷售權(quán)，Movymia和Terrosa實(shí)為不同商品名的同一生物類似藥）。該產(chǎn)品過(guò)去12個(gè)月歐洲市場(chǎng)銷售額為2.77億美元。

Forsteo/Forteo歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準(zhǔn)了2個(gè)特立帕肽生物類似藥，如上所述分別來(lái)自Gedeon Richter和Stada， 兩家產(chǎn)品均于2017年1月獲批，目前為在市銷售狀態(tài)。前述Pfenex與合作伙伴Alvogen的產(chǎn)品 PF708 已經(jīng)于2019年5月活的EMA接收審評(píng)，未來(lái)將由合作伙伴Theramex負(fù)責(zé)該產(chǎn)品獲批后的歐洲市場(chǎng)商業(yè)化銷售。西班牙公司Rovi將在西班牙銷售來(lái)自Teva的特立帕肽產(chǎn)品Tetridar, 該產(chǎn)品通過(guò)化學(xué)合成獲得，與上述其他生物產(chǎn)品不同，也并未通過(guò)CP程序在EMA進(jìn)行注冊(cè)。此外還有另外兩家的特立帕肽生物類似藥處于EMA審評(píng)過(guò)程中。

EMA已批準(zhǔn)特立帕肽生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為1.3億美元，銷量為36.5萬(wàn)支， 88%來(lái)自于零售渠道，仿制藥于今年8月份登陸歐洲市場(chǎng)。西班牙、意大利和法國(guó)排名國(guó)家銷量份額前三位，占比分別為28.1%，23.5%和16.9%，三國(guó)之和已接近整個(gè)歐盟市場(chǎng)銷量的70%。

10. 甘精胰島素（Insulin Glargine）

Sanofi的原研產(chǎn)品Lantus于2000年4月和6月在美國(guó)和歐洲相繼獲批，十幾年來(lái)全球銷售額不斷增長(zhǎng)，于2015年達(dá)到63.9億歐元的銷售峰值，此后銷售額開始逐年下滑，2018年全球銷售額已降至35.65億歐元（約合42.1億美元），其中45%來(lái)自于美國(guó)市場(chǎng)，19.2%來(lái)自于歐洲市場(chǎng)。2019上半年Lantus銷售額下滑至為15.32億歐元，其中美國(guó)和歐洲市場(chǎng)占比分別為37%和19.5%，同比下降分別為35.2%和16.1%。持續(xù)的下滑也是原研加快了將患者群從Lantus向另一個(gè)長(zhǎng)效甘精胰島素產(chǎn)品Toujeo轉(zhuǎn)移的腳步。

該產(chǎn)品雖然為胰島素，但Lantus在美國(guó)以1類NDA獲批，限于胰島素的特殊性質(zhì)，無(wú)法按照常規(guī)的ANDA申請(qǐng)途徑注冊(cè)，于2006年12月由Eli Lilly在美國(guó)首仿上市的Basaglar通過(guò)505(b)(2)途徑獲批，為5類NDA。為了進(jìn)一步規(guī)范產(chǎn)品分類，F(xiàn)DA規(guī)定自2020年3月23日起， 所有已經(jīng)獲批的胰島素和重組人生長(zhǎng)激素產(chǎn)品將會(huì)由NDA轉(zhuǎn)為BLA，未來(lái)產(chǎn)品將以生物藥注冊(cè)程序進(jìn)行審批。目前除Basaglar外，Merck的Lusduna已在美國(guó)市場(chǎng)獲得臨時(shí)性批準(zhǔn)，但Merck因成本問(wèn)題已在2018年底決定停止該產(chǎn)品后續(xù)注冊(cè)及商業(yè)活動(dòng)。除此以外，Mylan和Biocon合作的 Semglee于9月初再次收到FDA的CRL，同時(shí)與Sanofi的訴訟也仍在進(jìn)行中，將于2020年1月再次開庭。在歐洲市場(chǎng)，Eli Lilly產(chǎn)品以生物類似藥首仿獲批，以商品名Abasaglar于2015年在歐洲上市。

Lantus歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準(zhǔn)了3個(gè)甘精胰島素生物類似藥，分別來(lái)自Eli Lill、Merck和Mylan。如前所述，Merck該項(xiàng)目已終止，其產(chǎn)品Lusduna的MA已于2018年10月底撤回，另外兩家均為在市銷售狀態(tài)。

EMA已批準(zhǔn)甘精胰島素生物類似藥

數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為6.7億美元， 銷量為6401.8萬(wàn)支，88%來(lái)自于零售渠道，生物類似藥占比不足15%。原研產(chǎn)品銷量仍位居第一，占比在八成以上，優(yōu)勢(shì)比較明顯， Eli Lilly的Abasaglar份額為13.7%，Semglee份額還比較有限。德國(guó)、法國(guó)和西班牙排名國(guó)家銷量份額前三位，占比分別為21.5%，16.9%和14.3%，三國(guó)之和已超過(guò)市場(chǎng)量的一半。

11. 賴脯胰島素（Insulin Glargine）

Eli Lilly的原研產(chǎn)品Humalog于1996年6月和1995年11月分別在美國(guó)和歐洲（首先在瑞士）獲批，二十多年來(lái)全球銷售額不斷增長(zhǎng)，于2018年達(dá)到29.96億美元的歷史銷售最高點(diǎn)，其中60%來(lái)自于美國(guó)市場(chǎng)，預(yù)計(jì)未來(lái)銷售額將開始逐年下滑。2019年上半年Humalog全球銷售額為14.08億美元，多方面因素造成收入同比下降了10%，仿制藥競(jìng)爭(zhēng)造成的影響相對(duì)較低。

與甘精胰島素相反，該產(chǎn)品的原研和首仿調(diào)換了位置。Sanofi的產(chǎn)品成為了歐美兩個(gè)市場(chǎng)的首仿，也是目前唯一獲批的仿制藥（美國(guó)為505(b)(2)5類NDA）， Admelog和Insulinlispro Sanofi于2018年先后在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)首家上市，兩個(gè)產(chǎn)品2018年總收入為0.93億歐元。

Humalog歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底， EMA只批準(zhǔn)了唯一一個(gè)來(lái)自于Sanofi的賴脯胰島素生物類似藥，目前暫無(wú)其他賴脯胰島素生物類似藥處于審評(píng)過(guò)程中。

EMA已批準(zhǔn)賴脯胰島素生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為2.4億美元， 銷量為2595.4萬(wàn)支，96%來(lái)自于零售渠道，生物類似藥占比僅為5.5%，原研產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)比較明顯。德國(guó)、意大利和法國(guó)排名國(guó)家銷量份額前三位，占比分別為31.9%，19%和11.3%，三國(guó)之和已超過(guò)市場(chǎng)量的60%。

12. 促卵泡素α（Follitropin Alfa）

首先在這里再科普一下兩個(gè)默克的區(qū)別，一般我們說(shuō)的德國(guó)默克為Merck KGaA，美國(guó)默克為Merck & Co， 美國(guó)默克僅可在北美區(qū)使用Merck標(biāo)志，在北美之外的業(yè)務(wù)經(jīng)營(yíng)，須以默沙東（Merck Sharp &Dohme或 MSD Sharp & Dohme）的名義進(jìn)行；德國(guó)默克可以在北美區(qū)以外使用Merck標(biāo)志，但其北美區(qū)業(yè)務(wù)只能以EMD （Emanuel Merck， Darmstadt首字母縮寫）的名義開展。

促卵泡素α的原研產(chǎn)品GONAL-f來(lái)自于德國(guó)默克，于1997年9月和1994年8月分別在美國(guó)和歐洲（首先在芬蘭）獲批，二十多年來(lái)全球銷售額在曲折變化中總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，于2016年達(dá)到8.41億歐元（約合7.53億美元）的歷史銷售最高點(diǎn)，預(yù)計(jì)未來(lái)銷售額在短期內(nèi)不會(huì)劇烈下滑。2019年上半年GONAL-f全球銷售額為3.59億歐元，同比略有增長(zhǎng)。美國(guó)市場(chǎng)目前只有原研產(chǎn)品一家在市銷售，另外也只有美國(guó)默克一家在銷售同類產(chǎn)品促卵泡素β。

GONAL-f歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底， EMA共批準(zhǔn)了2個(gè)促卵泡素α生物類似藥，分別為來(lái)自Theramex的Ovaleap和GedeonRichter的Bemfola。Theramex在2010年被Teva收購(gòu)，又被Teva在2018年初出售給CVC Capital Partners，Bemfola則由Gedeon Richter通過(guò)收購(gòu)瑞典生物科技公司Finox得到。兩家均為在市銷售狀態(tài)，其中Bemfola于2014年首家在歐洲上市。

EMA已批準(zhǔn)促卵泡素α生物類似藥一覽

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為1.2億美元，銷量為86.8萬(wàn)支，80%來(lái)自于零售渠道，生物類似藥占比已超過(guò)一半。Gedeon Richter和原研Merck的份額差距不大，均在40%以上，Theramex排名第三，份額不足10%。法國(guó)、西班牙和意大利排名國(guó)家銷量份額前三位，占比分別為28.7%，15.4%和10.4%，三國(guó)之和已超過(guò)市場(chǎng)量的一半。

13. 阿法依伯汀/依泊汀α（Epoetin Alfa）

作為Amgen的生物藥開山之作，該產(chǎn)品的研發(fā)歷程充滿了曲折，在取得成功的同時(shí)也付出了不小的代價(jià)。1985年，J&J在項(xiàng)目瀕臨破產(chǎn)時(shí)的雪中送炭（chen huo da jie）注資為自己贏得了美國(guó)（腎臟透析貧血癥以外適應(yīng)癥）和除中國(guó)、日本（授權(quán)給最初投資者日本麒麟）以外全球其余市場(chǎng)（無(wú)適應(yīng)癥限制）的商業(yè)化銷售權(quán)利。Amgen在美國(guó)以Epogen商品名銷售，J&J則在美國(guó)和其他市場(chǎng)分別以Procrit和Eprex/Erypo的商品名進(jìn)行銷售。

該產(chǎn)品于1989年6月和1988年8月分別在美國(guó)和歐洲（首先在法國(guó)）獲批，距今已有30年歷史。有三家共同銷售的原研產(chǎn)品銷售額自上市以來(lái)保持持續(xù)增長(zhǎng)，于2002年達(dá)到歷史銷售峰值65.3億美元， 此后開始逐年下滑，2018年三家原研產(chǎn)品總銷售收入已降至19.98億美元。美國(guó)市場(chǎng)只有輝瑞一家的生物類似藥Retacrit獲批，該產(chǎn)品于2018年11月在美國(guó)上市，2019年上半年銷售額為0.44億美元。在歐洲市場(chǎng)，生物類似藥于2007年9月上市。

阿法依伯汀原研產(chǎn)品（Amgen+Kyowa+J&J）

歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準(zhǔn)了3個(gè)阿法依泊汀生物類似藥，分別為來(lái)自Medice的Abseamed、Hexal的EpoetinAlfa Hexal 和Sandoz的Binocrit ，三個(gè)產(chǎn)品實(shí)質(zhì)上均來(lái)自于Sandoz，其中Medice為Sandoz銷售合作伙伴， Hexal則為Sandoz的子公司。三家產(chǎn)品于2007年8月獲批后同年登陸歐洲市場(chǎng)，首先在德國(guó)上市，目前均為在市銷售狀態(tài)。

EMA已批準(zhǔn)阿法依泊汀生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為2.9億美元，銷量為575.5萬(wàn)支，77%來(lái)自于醫(yī)院渠道，生物類似藥占比已超過(guò)70%。Sandoz以65.7%的市場(chǎng)份額領(lǐng)跑市場(chǎng)，J&J緊隨其后，份額不足30%，Medice排名第三，份額僅有6%。意大利、德國(guó)和西班牙排名國(guó)家銷量份額前三位，三者之和已超過(guò)市場(chǎng)量的70%。

14. 依泊汀ζ（Epoetin Zeta）

依泊汀α和依泊汀ζ都是由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞產(chǎn)生的重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)，依泊汀ζ是原研藥依泊汀α的生物等效物，兩者氨基酸序列相同，碳水化合物構(gòu)成相似，僅糖型有微小差別。研究表明，依泊汀ζ與依泊汀α皮下注射給藥在臨床療效方面相當(dāng)。該產(chǎn)品未在美國(guó)市場(chǎng)注冊(cè)，歐洲市場(chǎng)注冊(cè)的依泊汀ζ生物類似藥與依泊汀α生物類似藥一樣， 均以J&J的Eprex/Erypo為參照藥。

截至2019年9月底， EMA共批準(zhǔn)了2個(gè)依泊汀ζ生物類似藥，分別為Pfizer的Retacrit (在美國(guó)為依泊汀α的商品名)和Stada的Silapo。2006年11月, Hospira與Stada達(dá)成協(xié)議獲得Stada子公司Bioceuticals名下該產(chǎn)品的歐洲市場(chǎng)（德國(guó)為非獨(dú)家）以及美加市場(chǎng)的獨(dú)家銷售權(quán)。Retacrit和Silapo均于2008年在歐洲市場(chǎng)上市，該產(chǎn)品也是Hospira和Stada各自在歐洲市場(chǎng)獲批和上市的第一個(gè)生物類似藥。Pfizer年報(bào)顯示， 2018年Retacrit在歐洲發(fā)達(dá)國(guó)家（西歐+北歐）的收入為0.32億美元，2019年上半年該地區(qū)收入為0.38億美元。

EMA已批準(zhǔn)依泊汀ζ生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為1.3億美元，銷量為213萬(wàn)支，72%來(lái)自于醫(yī)院渠道，Pfizer的Retacrit占據(jù)了近90%的銷量份額。意大利、德國(guó)和法國(guó)排名國(guó)家銷量份額前三位，意大利以超過(guò)60%的份額領(lǐng)跑歐洲，三國(guó)之和已接近市場(chǎng)量的90%。

15. 依諾肝素鈉(Enoxaparin Sodium)

Sanofi的原研產(chǎn)品Clexane/Lovenox于1993年3月和1987年4月分別在美國(guó)和歐洲（首先在法國(guó)）獲批，上市后全球銷售額持續(xù)增長(zhǎng)，于2009年達(dá)到42.43億美元的銷售峰值， 此后銷售額開始逐年下滑。受美國(guó)市場(chǎng)仿制藥和歐洲市場(chǎng)生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)影響，2018年原研產(chǎn)品全球銷售額已降至14.65億歐元（約合17.3億美元）美元，其中59%的收入來(lái)自于歐洲市場(chǎng)，美國(guó)市場(chǎng)收入僅為0.38億歐元，占比不足3%，只有新興市場(chǎng)收入實(shí)現(xiàn)了一定的增長(zhǎng)。2019年上半年原研產(chǎn)品全球銷售額為6.9億歐元（-9.9%）。

Lovenox在美國(guó)以新化學(xué)實(shí)體1類NDA獲批，與胰島素和人生長(zhǎng)激素產(chǎn)品一樣并未按照BLA進(jìn)行申報(bào)，對(duì)應(yīng)的同樣為ANDA化藥仿制藥。Sandoz的首仿產(chǎn)品于2010年登錄美國(guó)市場(chǎng)，截至2019年上半年底，除原研產(chǎn)品外共有Sandoz等6家仿制藥在市銷售該產(chǎn)品，原研產(chǎn)品市場(chǎng)份額已萎縮至10%。

Clexane/Lovenox歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準(zhǔn)了2個(gè)依諾肝素鈉生物類似藥，分別為Pharmathen的Thorinane 和Techdow的Inhixa。因?yàn)樵摦a(chǎn)品不在強(qiáng)制必須采取CP程序在EMA審評(píng)注冊(cè)的范圍內(nèi)，所以在CP注冊(cè)程序之外，多家公司通過(guò)NP和DCP也獲得了依諾肝素鈉生物類似藥的MA，實(shí)現(xiàn)了歐洲市場(chǎng)特定國(guó)家的銷售。

Techdow即我國(guó)的天道藥業(yè)，為了進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，天道分別在2012年和2013年與注冊(cè)公司SciencePharma和Pharmathen簽訂了合作注冊(cè)協(xié)議，分別由兩家注冊(cè)公司作為持有人在保加利亞和歐盟進(jìn)行Neoparin和Thorinane的MA申請(qǐng)。同時(shí)為了便于天道醫(yī)藥的制劑產(chǎn)品在歐盟以外地區(qū)的宣傳與推廣，雙方約定申請(qǐng)了另外一份上市許可（Inhixa 上市許可），持有人為天道瑞典。2016年三個(gè)MA獲批， Neoparin率先在波蘭上市，成為該產(chǎn)品歐洲首仿。此外， 西班牙公司Rovi于2017年9月首先在德國(guó)上市了依諾肝素生物類似藥，隨后在英、意、西、法等多國(guó)上市，目前已完成歐洲25國(guó)的DCP注冊(cè)，2018年取得了0.3億歐元的銷售額。2019年3月，法國(guó)公司Venipharm宣布與中國(guó)南京健友合作的依諾肝素生物類似藥已通過(guò)DCP程序（英國(guó)、德國(guó)、西班牙和瑞典）在歐洲獲批。

EMA已批準(zhǔn)依諾肝素鈉生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為7.5億美元，銷量為高達(dá)2億支， 53%來(lái)自于零售渠道，生物藥占比約25%。原研產(chǎn)品占據(jù)了近75%的銷量份額，遙遙領(lǐng)先于排名第二和第三的Techdow和Rovi，兩家公司的生物類似藥產(chǎn)品份額均不足10%。意大利(20.5%)、德國(guó)(17.5%)和法國(guó)(13.9%)排名國(guó)家銷量份額前三位，三國(guó)份額之和已超過(guò)市場(chǎng)量的50%。

16. 重組人生長(zhǎng)激素 (Somatropin)

重組人生長(zhǎng)激素的歷史可以追溯到上世紀(jì)70年代， 創(chuàng)立于1976年的Genentech公司于1979年首次生產(chǎn)成功后于1981年開始臨床并于1985年在美國(guó)成功獲批該產(chǎn)品，通過(guò)DNA重組技術(shù)得到的Protropin成為繼重組人胰島素后在美獲批的第二個(gè)基因重組人用藥。雖然Protropin并不完美，有著抗體產(chǎn)生率高、純度低進(jìn)而影響治療效果的缺點(diǎn)，但其成功了邁出了歷史性的一步，進(jìn)而帶動(dòng)了后續(xù)DNA重組技術(shù)合成人生長(zhǎng)激素的發(fā)展，多個(gè)同類產(chǎn)品在隨后陸續(xù)登陸歐美市場(chǎng)。

作為歐洲首個(gè)以生物類似藥途徑獲批的產(chǎn)品，Sandoz的Omnitrope具有劃時(shí)代的意義，然而獲批過(guò)程并非一帆風(fēng)順，好在波折過(guò)后終于時(shí)勢(shì)造英雄般修成正果。在美國(guó)市場(chǎng)和歐洲市場(chǎng)，先后由于注冊(cè)途徑問(wèn)題受到FDA審評(píng)的延遲以及歐盟對(duì)MA授予的拒絕，通過(guò)將FDA告上法庭，Omnitrope最終于2006年5月以505(b)(2)途徑獲批5類NDA，而在歐洲市場(chǎng)，Sandoz接受了EMA和歐盟建議，于2004年7月重新提交了MA申請(qǐng)，最終以生物類似藥途徑順利于2006年4月獲批MA。

目前美國(guó)和歐洲市場(chǎng)存在著來(lái)自Pfizer、Roche、Lilly等多家公司的重組人生長(zhǎng)激素產(chǎn)品，獲批時(shí)間均早于Omnitrope，美國(guó)市場(chǎng)這些產(chǎn)品均按照505(b)新藥途徑獲批，而在歐洲市場(chǎng)多在生物類似藥途徑正式實(shí)施前采用非集中審評(píng)程序完成了注冊(cè)。在Omnitrope以CP程序獲批后，歐洲僅有德國(guó)Biopartner一家于2006年采用相同程序獲得MA批準(zhǔn)，已于2012年因商業(yè)原因申請(qǐng)撤回了MA。

EMA已批準(zhǔn)重組人生長(zhǎng)激素生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國(guó)家銷售額為4.2億美元， 銷量為高達(dá)324.1萬(wàn)支，62%來(lái)自于醫(yī)院渠道。Genotropin占據(jù)了62.3%的銷量份額，遙遙領(lǐng)先于排名第二的Omnitrope（12%）。西班牙(35.8%)、 意大利(15.8%)和英國(guó)(11.2%) 排名國(guó)家銷量份額前三位，三國(guó)銷量之和已超過(guò)市場(chǎng)量的60%。

四、研發(fā)周期

生物產(chǎn)品本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜，加之需要進(jìn)行各類臨床試驗(yàn)研究的緣故，生物類似藥的研發(fā)周期和投入遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于小分子化藥仿制藥。不同種類生物類似藥在臨床要求上都不盡相同，進(jìn)而造成了時(shí)間和成本的差異，即便就同一產(chǎn)品而言，不同廠家的生物類似藥在臨床方案設(shè)計(jì)上也并非完全一致。一般來(lái)說(shuō)單個(gè)生物類似藥的研發(fā)成本多在1億美元以上，而當(dāng)下最為火熱的單抗類生物類似藥的研發(fā)周期絕大多數(shù)都在5年以上，甚至部分產(chǎn)品僅臨床試驗(yàn)一個(gè)環(huán)節(jié)就要耗費(fèi)4年以上的時(shí)間。

以下列出了部分歐洲市場(chǎng)生物類似藥產(chǎn)品的研發(fā)周期基本概況，便于大家結(jié)合實(shí)例進(jìn)一步了解。

Mylan的Fulphila和Cinfa的Pelmeg均為原核表達(dá)產(chǎn)品聚乙二醇化非格司亭生物類似藥，該產(chǎn)品按照EMA的闡述可以通過(guò)理化、功能、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)等方面的比較研究推論出臨床療效的相似性與否，不需要單獨(dú)在進(jìn)行臨床療效研究。Cinfa按照此思路在健康人群里進(jìn)行了兩個(gè)臨床1期研究并將相應(yīng)的數(shù)據(jù)用于最終申報(bào)，而Mylan則為Fulphila設(shè)計(jì)了1個(gè)I期和1個(gè)III期臨床試驗(yàn)，在數(shù)據(jù)上更為豐富，但耗時(shí)更多。兩者方案雖不相同，但都在符合EMA要求的條件下最終順利獲批。

同為單抗產(chǎn)品的Zirabev和Imraldi因產(chǎn)品特點(diǎn)不同在臨床方案設(shè)計(jì)上也存在一定差異，Imraldi的I期與III期臨床試驗(yàn)同步進(jìn)行，節(jié)約了大量的時(shí)間，同時(shí)還進(jìn)行了兩種包裝形式下產(chǎn)品安全性等參數(shù)的研究，從I期臨床開始到正式向EMA申報(bào)僅耗時(shí)2年；Zirabev相對(duì)更加繁瑣，僅III期臨床就耗費(fèi)掉了2年半的時(shí)間，從I期臨床開始到正式向EMA申報(bào)共用時(shí)4年。

結(jié)構(gòu)更為簡(jiǎn)單的小分子多肽產(chǎn)品特立帕肽在臨床試驗(yàn)方面僅在54名健康人中進(jìn)行了其與原研參照藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究用于申報(bào)并順利獲批。

從上述例子不難看出，產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與機(jī)理越簡(jiǎn)單，臨床試驗(yàn)的要求也就越低，設(shè)計(jì)更為簡(jiǎn)單，耗時(shí)也更少。盡管如此，即便是只需簡(jiǎn)單的臨床研究的產(chǎn)品在整個(gè)研發(fā)周期的資金投入也是一個(gè)不小的數(shù)字。還是那句話，生物類似藥研究在精不在多，適合自己的才是最好的。

五、戰(zhàn)略合作

2018年10月，研發(fā)巨頭Momenta確認(rèn)將停掉五個(gè)處于臨床前研究和臨床I期的生物類似藥的研發(fā),同時(shí)削減一半的員工，未來(lái)將更加專注于創(chuàng)新藥研究， 隨后又在2019年8月宣布停掉阿達(dá)木單抗生物類似藥的研發(fā)工作，僅保留處于臨床III期的阿柏西普一個(gè)生物類似藥產(chǎn)品；2018年10月，Merck處于成本及市場(chǎng)價(jià)格考慮， 停掉了與Samsung Bioepis合作的甘精胰島素生物類似藥項(xiàng)目；2019年1月，Pfizer確認(rèn)砍掉了5個(gè)處于臨床前研究的生物類似藥以及150名研發(fā)人員，這些產(chǎn)品預(yù)計(jì)需要4-8年后才能實(shí)現(xiàn)商業(yè)化；2019年5月，Amgen因產(chǎn)品策略調(diào)整，從EMA將英夫利昔單抗MA申請(qǐng)撤回不再申報(bào)。

雖不及創(chuàng)新藥，生物類似藥的研發(fā)因其產(chǎn)品特點(diǎn)注定也是燒錢耗時(shí)費(fèi)精力，在研發(fā)的同時(shí)市場(chǎng)也在迅速變化，精準(zhǔn)研發(fā)成為了各路大佬面臨的共同挑戰(zhàn)。不管是簡(jiǎn)單粗暴的徹底告別，還是棄車保帥的孤注一擲，再或是去粗取精的理性瘦身，其實(shí)都是各家結(jié)合實(shí)際并隨機(jī)應(yīng)變的不同戰(zhàn)略調(diào)整，無(wú)所謂妙手或敗招，總在河邊走，濕點(diǎn)鞋是肯定的。快刀斬亂麻是解決現(xiàn)在，抱團(tuán)求溫暖則是為了更美好的未來(lái)，為了提高研發(fā)效率爭(zhēng)分奪秒的應(yīng)對(duì)日漸激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，各大戰(zhàn)略聯(lián)盟也是應(yīng)運(yùn)而生。

Sandoz在自身硬實(shí)力基礎(chǔ)上的核心布局已經(jīng)基本完成，霸氣喊出“你有的我都有，我有的你沒(méi)有”，現(xiàn)有合作開始向此前未涉及胰島素以及部分競(jìng)爭(zhēng)尚未白熱化的單抗展開，精益求精，力爭(zhēng)進(jìn)一步鞏固霸主地位；Mylan依然在延續(xù)“有的都給我，沒(méi)有的總會(huì)有”的借力快速引進(jìn)策略，Momenta的好心分手帶來(lái)的影響不會(huì)太大，去年跟Lupin和Fujifilm的合作都起到了緩沖加速的作用；Samsung與Biogen和Merck在歐美兩大市場(chǎng)延續(xù)多年的合作穩(wěn)步推進(jìn)，正是“真心永恒，哪怕分成兩半”；Abbvie還是Amgen，夾在兩任高富帥男友中間的Allergan真的好難，剪不斷理還亂，“莫愁前路無(wú)知己，誰(shuí)讓大家都姓A”；七年之癢已過(guò)的BI與Lilly“再給愛情加點(diǎn)糖，甘精重?fù)?dān)我來(lái)扛，霸氣側(cè)漏真氣場(chǎng)，bilibili美名揚(yáng)…… ?或甜蜜或凄涼的愛情故事一直在上演，一眼萬(wàn)年也好，好心分手也罷，好劇從未中斷，精彩永不停歇~

六、產(chǎn)品管線

當(dāng)前各位大佬的歐洲生物類似藥產(chǎn)品線主要聚焦的還是近年來(lái)專利已經(jīng)過(guò)期或即將過(guò)期的年銷售額峰值普遍都在10億美元以上的重磅生物產(chǎn)品，單抗產(chǎn)品占據(jù)了其中的絕大部分，整體產(chǎn)品數(shù)量（獲批+研發(fā)）在8個(gè)左右。以藥王Humira為首的RA雙雄和Roche抗腫瘤三件套組成的單抗五霸儼然已經(jīng)成為各家標(biāo)配，缺了哪一個(gè)都會(huì)覺得少了些在江湖上縱橫的霸氣和顯擺的底氣。單抗之外的長(zhǎng)短非格司亭以及依那西普也是熱度不減，用爆棚的人氣宣告著野百合也有春天。蘭尼、依庫(kù)珠等其他產(chǎn)品限于適應(yīng)癥及患者群規(guī)模等因素目前多少還是有些落寞孤單，在優(yōu)先級(jí)上尚未成為靠前的首選。

同時(shí)拿下歐美市場(chǎng)兩個(gè)First光環(huán)加持的老牌霸主Sandoz，當(dāng)前已有8個(gè)生物類似藥產(chǎn)品獲得EMA批準(zhǔn)，曲妥珠單抗等三個(gè)單抗產(chǎn)品也已處于III期臨床階段。在現(xiàn)有管線基本囊括了當(dāng)下主要熱門生物類似藥的基礎(chǔ)上，Sandoz開始逐步向胰島素等此前未涉及的其他生物類似藥領(lǐng)域擴(kuò)張。在早前以自我研發(fā)為主的基礎(chǔ)上，近兩年明顯加快了通過(guò)外部合作引入新產(chǎn)品以提高研發(fā)效率的步伐。生物類似藥一直是Sandoz的傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域，在將部分盈利較低的仿制藥業(yè)務(wù)剝離后，Sandoz得以在未來(lái)將更多的精力投入到其中。

Sandoz歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

早年兼并Wyeth以及2015年對(duì)Hospira的收購(gòu)都極大地增強(qiáng)了Pfizer在生物創(chuàng)新藥和生物類似藥的研發(fā)實(shí)力并很好的擴(kuò)充了產(chǎn)品線。在研發(fā)生物類似藥的同時(shí)，Pfizer還有著20余個(gè)處于不同臨床階段的生物創(chuàng)新藥項(xiàng)目，相比一些專注于生物類似藥研發(fā)的公司，宇宙大藥廠的面鋪的更廣、投入也更加巨大。此前的退還蘭尼單抗商業(yè)化權(quán)利、年初在結(jié)構(gòu)重組大背景下對(duì)研發(fā)初期生物類似藥項(xiàng)目的削減都反映了Pfizer在生物類似藥領(lǐng)域更加理性、追求高效的策略。Pfizer目前在歐洲已有5個(gè)產(chǎn)品獲批，利妥昔和阿達(dá)木單抗兩個(gè)單抗產(chǎn)品分別處于待申報(bào)和審評(píng)狀態(tài)，聚乙二醇化非格司亭仍處于I期臨床階段。

Pfizer歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

以EPO發(fā)家、手握Enbrel等多個(gè)重磅生物創(chuàng)新藥產(chǎn)品的Amgen在近40年的發(fā)展史上通過(guò)自身研發(fā)+精準(zhǔn)收購(gòu)的策略創(chuàng)造了無(wú)數(shù)的輝煌，同時(shí)也在積極地發(fā)展著與自己競(jìng)爭(zhēng)的生物類似藥，在憑借超強(qiáng)的訴訟實(shí)力將一個(gè)個(gè)生物類似藥拒之門外的同時(shí)也在樂(lè)此不疲的沖擊著隔壁老王們的戰(zhàn)略陣地，很大程度上成為了一個(gè)矛盾結(jié)合體，或許正是這種知己知彼的分裂狀態(tài)才造就了其在生物類似藥戰(zhàn)場(chǎng)上的百戰(zhàn)不殆。Amgen在歐洲已有阿達(dá)木單抗等三個(gè)生物類似藥產(chǎn)品獲批，除去因市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)策略改變撤回的英夫利昔單抗外，處于研發(fā)末期的生物類似藥產(chǎn)品也僅有利妥昔和依庫(kù)珠單抗兩個(gè)產(chǎn)品。產(chǎn)品線看似數(shù)量不多，但千萬(wàn)不要忘了人家手中那一把原研好牌。

Amgen歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

聞道有先后，術(shù)業(yè)有專攻，身為小分子仿制藥巨頭的Mylan從十年前投身生物類似藥大潮一開始策略就很明確，就是通過(guò)研發(fā)型合作伙伴快速推動(dòng)生物類似藥產(chǎn)品的開發(fā)，利用自身在美歐兩大市場(chǎng)強(qiáng)大的藥政、訴訟實(shí)力和成熟的銷售網(wǎng)絡(luò)盡早實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化銷售盈利，與Biocon和Momenta的兩大戰(zhàn)略聯(lián)盟便是在該種策略指引下應(yīng)運(yùn)而生。道路自然不可能一帆風(fēng)順，并非每個(gè)產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)度都能如己所愿、火箭竄天, 這種情況下Mylan又展現(xiàn)了很好的應(yīng)變實(shí)力，通過(guò)尋找處于臨床末期和注冊(cè)階段的新的伙伴實(shí)現(xiàn)了完美逆襲。所以說(shuō)適合自身的正確策略很重要，而危急關(guān)頭臨危不亂的應(yīng)變能力更為可貴。Mylan在歐洲已有4個(gè)生物類似藥產(chǎn)品獲批，另有3個(gè)產(chǎn)品處于3期臨床和審評(píng)中。

Mylan歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

Celltrion的誕生多少有些傳奇色彩，縱然命運(yùn)眷顧，更重要的還是通過(guò)自身努力把握住來(lái)之不易的每一個(gè)機(jī)會(huì)。從成立僅用了十幾年的時(shí)間，韓國(guó)一哥便憑借著穩(wěn)健的研發(fā)和強(qiáng)大的產(chǎn)能閃亮歐羅巴，先是在2015年成功首仿上市了全球第一個(gè)單抗類生物類似藥Remsima， 隨后其利妥昔生物類似藥又于2017年在歐洲首仿上市并在2018年第二家推出了曲妥珠單抗生物類似藥， 通過(guò)三個(gè)單抗產(chǎn)品的協(xié)同布局為后續(xù)產(chǎn)品線的擴(kuò)充打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。阿達(dá)木和貝伐單抗兩個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，另有依那西普等4個(gè)產(chǎn)品處于臨床前研究階段，最快的奧馬珠單抗將于明年啟動(dòng)1期臨床。

Celltrion歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

憑借著將產(chǎn)品做到極致的信念，Celltrion在此前靜脈注射版Remsima基礎(chǔ)上又開發(fā)了皮下注射版，目前即將獲得歐盟正式批準(zhǔn)。同時(shí)為了進(jìn)一步保證鎮(zhèn)山之寶Remsima的全球供應(yīng)，近期又與Lonza達(dá)成生產(chǎn)合作協(xié)議，目前19萬(wàn)升的年產(chǎn)能又進(jìn)一步得到了補(bǔ)充。在生物類似藥之外，Celltrion的生物創(chuàng)新藥研發(fā)也在同步進(jìn)行，目前已有多個(gè)產(chǎn)品處于不同的研發(fā)階段。Celltrion預(yù)計(jì)未來(lái)10年將在生物制藥領(lǐng)域投入336億美元，研發(fā)將在現(xiàn)有基礎(chǔ)上進(jìn)一步覆蓋20個(gè)新的第二代生物類似藥。

說(shuō)起三星，幾乎無(wú)人不知，說(shuō)起做生物藥的三星，不少人都會(huì)詫異，從電子設(shè)備到藥品的跨度確實(shí)不小，畢竟不是所有產(chǎn)業(yè)都像房地產(chǎn)一樣有錢能使磚頭自己往上落。作為三星集團(tuán)五大新戰(zhàn)略業(yè)務(wù)單元的三星生物成立于2011年，Samsung Bioepis則是三星生物與Biogen Idec于2012年成立的合資公司，本質(zhì)上還是一家韓國(guó)公司。

Samsung Bioepis歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

Samsung Bioepis與Celltrion像極了足球圈里的梅西跟C羅，絕代雙驕、亦敵亦友，上演著一出韓國(guó)版的《小魚兒和花無(wú)缺》。在英夫利昔單抗上吃了敗仗的Samsung Bioepis成功憑借曲妥珠單抗首仿扳回一城，此外兩家公司在阿達(dá)木和貝伐單抗兩個(gè)產(chǎn)品上都有重疊。Samsung Bioepis商業(yè)合作相對(duì)比較簡(jiǎn)單，現(xiàn)有產(chǎn)品線分別被Biogen跟Merck兩家公司瓜分，除了目前已經(jīng)獲批的4個(gè)產(chǎn)品外，貝伐單抗等3個(gè)產(chǎn)品也已經(jīng)處于審評(píng)中或研發(fā)末期，整體進(jìn)度相對(duì)較快。

七、專利保護(hù)

與小分子化藥一樣，生物藥同樣遵循8+2+(1)的獨(dú)占期保護(hù)，即新藥（2005年10月30日以后以NP程序獲批或2005年11月20日以后以CP程序獲批）被EMA授予8年的數(shù)據(jù)獨(dú)占期以及2年的市場(chǎng)獨(dú)占期。生物類似藥企業(yè)可以在原研藥首次上市8年之后提交上市申請(qǐng)，但在市場(chǎng)獨(dú)占保護(hù)期屆滿后（首次上市10年后）才可將產(chǎn)品投放市場(chǎng)。如果原研藥在數(shù)據(jù)獨(dú)占期內(nèi)滿足以下條件（1. 針對(duì)新適應(yīng)癥此前無(wú)其他療法或2.已有其他療法，但新產(chǎn)品可以帶來(lái)重大的臨床獲益），則數(shù)據(jù)保護(hù)期可以再延長(zhǎng)1年。

獨(dú)占期與專利保護(hù)共同存在，彼此之間并不沖突。就專利而言，除了自申請(qǐng)之日起20年的保護(hù)期外，歐盟還推出了用以延長(zhǎng)專利保護(hù)期的藥品補(bǔ)充保護(hù)證書（SPC）制度用于補(bǔ)償藥品專利權(quán)持有人在申請(qǐng)上市許可中損失的專利保護(hù)期。SPC僅對(duì)專利申請(qǐng)后超過(guò)5年才被批準(zhǔn)上市的藥品提供保護(hù)，少于5年的藥品將不享受這一制度?！把a(bǔ)充保護(hù)期”最長(zhǎng)不超過(guò)5年，與MA獲批時(shí)間之間差距不能超過(guò)15年，可用15減去MA獲批時(shí)剩余專利年限得到。SPC由歐盟各成員國(guó)專利局決定授予與否，部分國(guó)家可能會(huì)由于某種原因拒絕授予。

以上圖為例，該產(chǎn)品于2002年申請(qǐng)專利，2011年MA獲批時(shí)已損失了9年專利，還剩11年專利， 進(jìn)而用15減去11得到SPC為4年，專利相應(yīng)在2022年到期后繼續(xù)因SPC延長(zhǎng)至2026年。8年的數(shù)據(jù)獨(dú)占期自2011年產(chǎn)品MA獲批時(shí)開始計(jì)算，生物類似藥最早只能在2019年才可向EMA提交上市申請(qǐng)，而最早只能在2年之后的2021年才可上市銷售。但由于專利保護(hù)被延長(zhǎng)至2026年，即便MA已經(jīng)獲批，生物類似藥依然無(wú)法在此之前上市銷售。獨(dú)占期（數(shù)據(jù)獨(dú)占期+市場(chǎng)獨(dú)占期）和專利保護(hù)期（含SPC延長(zhǎng)）共同決定了生物類似藥可以進(jìn)入市場(chǎng)的最早時(shí)間。

歐洲在專利挑戰(zhàn)方面跟美國(guó)有所區(qū)別，最常見的方式是通過(guò)向歐洲專利局提起專利異議程序，異議程序需在所涉專利被授予后9個(gè)月內(nèi)提出，提出可以基于以下理由:（1）缺乏新穎性和創(chuàng)新性等而不符合專利授予條件的;（2）沒(méi)有足夠清楚、完整地公開其發(fā)明以致所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員不能實(shí)施該發(fā)明;（3）超出了申請(qǐng)中所提出的內(nèi)容。此種方式可以避免在多個(gè)國(guó)家分別進(jìn)行國(guó)內(nèi)專利審查，可以利用一個(gè)異議審查在所有指定的成員國(guó)內(nèi)撤銷專利，成本相對(duì)較低。異議有如下集中結(jié)果:（1）維持授權(quán)專利;（2）嚴(yán)格按照經(jīng)過(guò)修改后的形式維持專利;（3）完全撤銷授權(quán)專利。異議程序很多時(shí)候耗時(shí)多年懸而危及，而且完全撤銷掉專利的難度非常大同時(shí)對(duì)提出時(shí)限有一定要求，有時(shí)起到的作用并不盡如人意。除異議程序外，第三方意見也被廣泛應(yīng)用于歐洲專利體系，提出意見的時(shí)間在專利申請(qǐng)由歐洲專利局公布后、專利被正式授予前。只要第三方意見有理有據(jù)，專利審查結(jié)果很大程度上會(huì)有利于競(jìng)爭(zhēng)者，專利申請(qǐng)的權(quán)利保護(hù)范圍將會(huì)縮小甚至可能被駁回，相比異議程序更加便捷、經(jīng)濟(jì)。除上述兩種情況外，很多時(shí)候競(jìng)爭(zhēng)者與原研會(huì)進(jìn)入國(guó)家層面的專利訴訟階段。歐洲國(guó)家眾多，每個(gè)國(guó)家的法律體系也不盡相同，做出的判決有時(shí)也會(huì)有所差異，過(guò)程更加繁瑣，投入也相應(yīng)增加。目標(biāo)訴訟國(guó)家的選擇、面對(duì)繁瑣的專利群的策略都對(duì)生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)者提出了更大的挑戰(zhàn)。

從具體產(chǎn)品看，目前已獲得EMA批準(zhǔn)的16種生物類似藥產(chǎn)品中已經(jīng)有15種產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了上市， 其中上市時(shí)間最晚的產(chǎn)品為特立帕肽，剛剛在今年8月份禮來(lái)原研產(chǎn)品Forsteo專利過(guò)期后登陸歐洲市場(chǎng)。唯一沒(méi)有仿制藥上市的產(chǎn)品為貝伐單抗，其歐洲專利將于2022年到期。

八、價(jià)格機(jī)制

歐洲生物類似藥與小分子化藥一樣通過(guò)零售渠道和醫(yī)院渠道進(jìn)行流通，對(duì)于零售渠道流通的生物類似藥的價(jià)格，歐洲各國(guó)政府均出臺(tái)了相應(yīng)的限價(jià)政策，通過(guò)在對(duì)應(yīng)的原研參照藥價(jià)格基礎(chǔ)上按照規(guī)定的比例進(jìn)行強(qiáng)制折扣、以同品在歐洲部分參照國(guó)家的價(jià)格進(jìn)行最高限價(jià)、一定條件下的自由定價(jià)等多種方式對(duì)生物類似藥價(jià)格進(jìn)行調(diào)控，而且很多時(shí)候采用的是多種定價(jià)機(jī)制的綜合考量。在醫(yī)院渠道，更多的則是通過(guò)招標(biāo)競(jìng)價(jià)的形式?jīng)Q定最終價(jià)格。不同的產(chǎn)品在不同的國(guó)家銷售渠道均不盡相同，但總體來(lái)說(shuō)利妥昔、英夫利昔等單抗、依那西普、EPO等產(chǎn)品以醫(yī)院渠道為主，胰島素、卵泡素和特立帕肽等產(chǎn)品則更多的通過(guò)零售渠道進(jìn)行銷售。

歐洲部分國(guó)家生物類似藥定價(jià)政策一覽

對(duì)于在醫(yī)院渠道被廣泛應(yīng)用的招標(biāo)方式，從招標(biāo)類型看，存在國(guó)家、區(qū)域和醫(yī)院等多個(gè)層面的招標(biāo)，多以通用名進(jìn)行；從標(biāo)單時(shí)間看，一般為12-24個(gè)月，個(gè)別國(guó)家存在6個(gè)月的短標(biāo)和3個(gè)月的長(zhǎng)標(biāo)，個(gè)別國(guó)家規(guī)定生物類似藥上市后一定時(shí)間范圍內(nèi)需再次開標(biāo)；從中標(biāo)結(jié)果看，存在一家中標(biāo)和多家中標(biāo)兩種情況，通常來(lái)說(shuō)價(jià)格是中標(biāo)與否的決定性因素，相比于零售渠道，很多時(shí)候招標(biāo)方式帶來(lái)的生物類似藥降價(jià)幅度更大，可以更快的實(shí)現(xiàn)生物類似藥的迅速滲透，在單一中標(biāo)的模式下效果更為突出。

九、自動(dòng)替換

決定生物類似藥能否在終端真正廣泛應(yīng)用的一個(gè)很關(guān)鍵的概念就是可互換性（Interchangeability）, 可互換主要分為兩種情況，一種是原研參照藥與生物類似藥之間的互換，另一種則是生物類似藥之間的互換，兩者之中第一種更為常見也更為重要，其在應(yīng)用層面主要體現(xiàn)在兩個(gè)環(huán)節(jié)，一是醫(yī)生在開具處方時(shí)決定是否進(jìn)行原研參照藥與生物類似藥之間的轉(zhuǎn)換（Switching），在處方上實(shí)現(xiàn)以生物類似藥替換原研參照藥；二是在藥店分發(fā)藥品環(huán)節(jié)，藥師可以不通過(guò)醫(yī)生直接實(shí)現(xiàn)以分發(fā)的生物類似藥對(duì)處方開具的原研參照藥的自動(dòng)替換。

前篇已經(jīng)講到可替換資格在美國(guó)由FDA授予，生物類似藥廠家在申報(bào)時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上還需要進(jìn)行額外的臨床研究證明原研參照藥于生物類似藥互換的安全性和臨床效果。在歐洲，EMA并不決定某種生物類似藥是否具有互換資格，而是將這項(xiàng)工作交由各成員國(guó)進(jìn)行，由各國(guó)自行決定生物類似藥是否可以在藥房層面對(duì)原研產(chǎn)品進(jìn)行替換。與美國(guó)不同，歐洲并不需要額外的證明可互換性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用以支持生物類似藥是否可進(jìn)行互換的判斷。歐洲各國(guó)對(duì)于生物類似藥替換原研參照藥的態(tài)度不盡相同，多數(shù)國(guó)家仍持比較謹(jǐn)慎的態(tài)度并不允許自動(dòng)替換，但同時(shí)部分國(guó)家已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一定條件下的藥房層面自動(dòng)替換，邁出了重要的一步。

2017年，Pfizer對(duì)全球82個(gè)國(guó)家的藥品在藥房層面的自動(dòng)替換狀況進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示自動(dòng)替代在72%的調(diào)查國(guó)家中并不被允許，其中在33個(gè)被調(diào)查的歐洲國(guó)家（含非歐盟國(guó)家）中，僅有7個(gè)國(guó)家限制性的允許自動(dòng)替換，其中法國(guó)是歐洲第一個(gè)（2014年）允許在一定條件下進(jìn)行生物類似藥自動(dòng)替換的國(guó)家。

在法律層面上允許在醫(yī)生不明確反對(duì)（醫(yī)生在處方中注明）的前提下，對(duì)此前未接受過(guò)治療的病人（醫(yī)生在處方中注明）或者在替換生物類似藥與處方藥品來(lái)源于同一集團(tuán)時(shí)進(jìn)行藥房層面的替換。如果藥師進(jìn)行了替換，需要在處方上注明替換的生物類似藥名稱并通知開具處方的醫(yī)生；愛沙尼亞要求醫(yī)生使用通用名對(duì)非醫(yī)院渠道用生物藥開具處方。藥師在病人拿藥時(shí)會(huì)告知其可選的價(jià)格最低的生物類似藥，病人可以拒絕替換，但是必須自費(fèi)支付原研產(chǎn)品與生物類似藥之間的差價(jià)。醫(yī)生層面可以臨床上的正當(dāng)理由禁止藥房層面的自動(dòng)替換；拉脫維亞在醫(yī)生不明確反對(duì)（醫(yī)生在處方中注明）的前提下，藥師在病人拿藥時(shí)會(huì)告知其可選價(jià)格最低的生物類似藥，病人可以拒絕替換，但是必須自費(fèi)支付原研產(chǎn)品與生物類似藥之間的差價(jià)。醫(yī)生對(duì)新診斷病人只能以通用名開具處方，藥師直接提供可報(bào)銷的價(jià)格最低的生物類似藥，病人不能選擇。

在歐洲仿制藥應(yīng)用最為廣泛的德國(guó)，隨不允許仿制藥跟原研品的直接替換，但在醫(yī)生不明確反對(duì)（醫(yī)生在處方中注明）的前提下，允許在特定（參照藥相同，由同一生產(chǎn)商按照同一工藝生產(chǎn)，只是商品名有所差別，例如Inflectra 和Remsima）生物類似藥之間進(jìn)行替換。隨著生物類似藥在歐洲各國(guó)的不斷滲透，各國(guó)的替換政策也在向著更積極的方向發(fā)生著潛移默化的轉(zhuǎn)變，相關(guān)的法律和指南也在不斷完善。

歲月是光陰似箭的，市場(chǎng)是滄海桑田的，數(shù)據(jù)是瞬息萬(wàn)變的。歐洲生物類似藥市場(chǎng)的復(fù)雜程度和發(fā)展速度遠(yuǎn)非區(qū)區(qū)兩萬(wàn)余字可以囊括，本文的主要作用更多的還是讓讀者對(duì)歐洲（主要是歐盟國(guó)家）生物類似藥市場(chǎng)的概況有所了解，可以在頭腦中形成基本的框架輪廓。數(shù)據(jù)眾多、信息繁瑣，寫作過(guò)程中難免有所疏漏，有誤之處歡迎批評(píng)指正。

百舸爭(zhēng)流，千帆競(jìng)發(fā)，心之所向，萬(wàn)丈光芒~

本文相關(guān)數(shù)據(jù)主要參引自EMA官網(wǎng)、IQVIA數(shù)據(jù)庫(kù)、Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)、各公司官網(wǎng)。

來(lái)源：醫(yī)藥魔方