盡管調(diào)查基于嵌合抗原受體(CAR)的療法（以下簡(jiǎn)稱CAR療法）安全性和有效性的臨床試驗(yàn)數(shù)量在全球范圍內(nèi)迅速增加，但一直未有對(duì)CAR設(shè)計(jì)、靶點(diǎn)等信息的全面調(diào)查。

1月6日，最新發(fā)表在Nature Biotechnology 上的一項(xiàng)分析報(bào)告中[1]，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了CAR療法（CAR-T、CAR-NK等）的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫涉及來自20個(gè)國家的500多項(xiàng)臨床試驗(yàn)、2萬多例患者。

通過與轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)相結(jié)合，科學(xué)家們獲得了一個(gè)可用于CAR細(xì)胞療法的“靶點(diǎn)圖譜”，包括100多個(gè)靶點(diǎn)。

以下摘編該報(bào)告中的部分?jǐn)?shù)據(jù)：

數(shù)據(jù)①：2014-2018年，臨床試驗(yàn)數(shù)量增加4倍

近年來，CAR療法臨床試驗(yàn)的數(shù)量和類型都迅速增加。從2014年到2018年，CAR工程細(xì)胞療法在全球范圍內(nèi)啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)數(shù)量增加了4倍(圖1)，這反應(yīng)了業(yè)界對(duì)這類療法以及Immuno-Oncology的熱情。

圖1 2019年之前啟動(dòng)的介入式CAR臨床試驗(yàn)（來源：Nature Biotechnology ）

1）80%以上試驗(yàn)在中國和美國開展

總體來說，納入分析的501項(xiàng)CAR細(xì)胞療法抗癌臨床試驗(yàn)中，>80%在中國和美國開展(圖1a)，大部分試驗(yàn)處于I或I/II期(圖1b)，并正在積極招募中(圖1c)。

2）T細(xì)胞是最主要的工程細(xì)胞來源

大部分(96.4%)的CAR療法臨床試驗(yàn)以T細(xì)胞作為工程細(xì)胞來源(圖1k)。

3）4-1BB是最常見的共刺激域

圖1h（來源：Nature Biotechnology ）

CAR的設(shè)計(jì)經(jīng)歷了幾次迭代。所有CAR都包含一個(gè)負(fù)責(zé)結(jié)合抗原的胞外域，而胞外域連接著中間鉸鏈域、跨膜域以及胞內(nèi)信號(hào)域(圖1h)。第一代、第二代和第三代CAR之間的差異取決于它們所包含的共刺激域的數(shù)量（分別為0個(gè)、1個(gè)和2個(gè)）[2]。報(bào)告顯示，被報(bào)道最多的共刺激域是4-1BB，其它常被用到的共刺激域包括CD28、CD27、OX40（圖1i）。第四代CAR的差異在于其通過進(jìn)一步的基因工程改造招募其它免疫細(xì)胞的能力。

數(shù)據(jù)②：64個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CAR靶點(diǎn)

靶點(diǎn)選擇是CAR設(shè)計(jì)最重要的部分之一。為了增加可被CAR療法治療的患者數(shù)量，業(yè)界正在積極調(diào)查多種靶點(diǎn)的安全性和抗癌能力，下圖匯總了64個(gè)正在臨床研究中被調(diào)查的CAR靶點(diǎn)。

數(shù)據(jù)來源：Nature Biotechnology

1）8個(gè)靶點(diǎn)被用于同時(shí)對(duì)抗實(shí)體瘤和liquid cancer

以上64個(gè)靶點(diǎn)中，23個(gè)靶點(diǎn)僅被用于對(duì)抗liquid cancer，33個(gè)靶點(diǎn)僅被用于對(duì)抗實(shí)體瘤，8個(gè)靶點(diǎn)被用于同時(shí)對(duì)抗實(shí)體瘤和liquid cancer，包括MUC1、NKG2D、PD?L1、CD133、CD117、LeY、CD70、ROR1（圖2a）。

圖2 CAR適應(yīng)癥和臨床研究歷史（來源：Nature Biotechnology ）

2）對(duì)抗liquid cancer最常用的靶點(diǎn)

CD19、BCMA和CD22是對(duì)抗liquid cancer的CAR療法最常用的靶點(diǎn)。

3）對(duì)抗實(shí)體瘤最常用的靶點(diǎn)

Mesothelin、disialoganglioside(GD2)、HER2、carcino embryonic antigen (CEA)、glypican 3 (GPC3)、EGF receptor variant III (EGFRvIII)是對(duì)抗實(shí)體瘤的CAR療法最常用的靶點(diǎn)。

4）六大常見癌癥適應(yīng)癥

淋巴瘤、白血病(淋巴細(xì)胞和髓細(xì)胞)、骨髓瘤、胰腺癌、肝癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤所涉及的臨床試驗(yàn)最多（圖2b）

數(shù)據(jù)③：CAR靶點(diǎn)在正常組織和癌癥組織中的表達(dá)分析

大多數(shù)目前在臨床研究中的CAR靶點(diǎn)是在正常細(xì)胞和組織中也會(huì)表達(dá)的抗原，理論上，這就存在“off-tumor targeting”以及產(chǎn)生毒性的風(fēng)險(xiǎn)。該報(bào)告發(fā)現(xiàn)，與預(yù)期一樣，被用于大部分臨床試驗(yàn)的CAR靶點(diǎn)在正常組織中低表達(dá)，但CD123和MUC1是兩個(gè)例外。

圖3 進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CAR靶點(diǎn)在正常組織和癌癥中的表達(dá)情況（來源：Nature Biotechnology ）

為了更好地理解哪些癌癥類型更適合利用CAR療法治療，科學(xué)家們還分析了CAR靶點(diǎn)在癌癥組織中的表達(dá)模式。他們發(fā)現(xiàn)，CD19在大多數(shù)淋巴瘤樣本中均有中-高（M–H）表達(dá)。此外，α-fetoprotein(AFP)是最值得注意的靶點(diǎn)之一，該蛋白在所有HPA肝癌樣本中均有表達(dá)，且主要是中-高（M–H）表達(dá)，并有證據(jù)表明，相對(duì)正常組織，AFP在肝癌中過表達(dá)(圖3c)。

數(shù)據(jù)④：65個(gè)潛力CAR靶點(diǎn)

該報(bào)告還提出了65個(gè)未進(jìn)入臨床研究的潛在CAR靶點(diǎn)，具體如下:

數(shù)據(jù)來源：Nature Biotechnology

這些靶點(diǎn)中有8個(gè)已被FDA批準(zhǔn)用于其它療法，分別為GLRB、KCNN4、ALPPL2、SLC22A12、HMMR、CD2、CD3G和CD3D (圖4g)。此外，TNFRSF13C和CD37最近已被作為CAR靶點(diǎn)在臨床前模型中進(jìn)行測(cè)試。

圖4 潛在CAR靶點(diǎn)圖譜（來源：Nature Biotechnology ）

總結(jié)來說，報(bào)告作者們認(rèn)為，這項(xiàng)分析可幫助CAR療法的設(shè)計(jì)（圖5），改善靶點(diǎn)與患者的匹配，真正發(fā)揮CAR療法（CAR-T、CAR-NK等）的抗癌潛能，使更多患者獲益。

圖5 CAR療法的設(shè)計(jì)和患者監(jiān)控（數(shù)據(jù)來源：Nature Biotechnology）

相關(guān)論文：

[1] Matthew MacKay et al. The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors. Nature Biotechnology (2020).

[2] Hollie J. Jackson et al. Driving CART-cells forward. Nature Reviews Clinical Oncology(2016).

參考資料：

1# 臨床試驗(yàn)（來源：諾華）

來源：醫(yī)藥魔方Pro ???作者：曼話