1月8日，《神經(jīng)科學雜志》在線發(fā)表了題為Nerve Injury-Induced Neuronal PAP-I Maintains Neuropathic Pain by Activating Spinal Microglia?的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心/神經(jīng)科學研究所、神經(jīng)科學國家重點實驗室張旭研究組和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心/生物化學與細胞生物學研究所、細胞生物學國家重點實驗室鮑嵐研究組合作完成。

神經(jīng)病理性痛是由神經(jīng)損傷引起的一種慢性疼痛。盡管到目前為止，已經(jīng)有不少研究試圖揭示神經(jīng)病理性痛的發(fā)生發(fā)展機制，但是對于其長時程的維持機制仍然知之甚少。胰腺炎相關蛋白（Pancreatitis-associated protein，PAP）屬于鈣離子依賴性凝集素家族，是一種小分子量的分泌蛋白。在神經(jīng)系統(tǒng)中，已有研究發(fā)現(xiàn)PAP蛋白參與神經(jīng)損傷后再生的過程。但是，PAP蛋白是否在疼痛發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用并不清楚。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，PAP-I在神經(jīng)病理性痛模型大鼠背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglia，DRG）神經(jīng)元中表達顯著升高，提示PAP-I可能在慢性痛發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用。在神經(jīng)損傷后，PAP-I的表達分布經(jīng)歷從小直徑神經(jīng)元到大直徑神經(jīng)元再向小直徑神經(jīng)元轉(zhuǎn)變的過程，DRG神經(jīng)元生成的PAP-I可以同時向外周和脊髓背角運輸。行為學實驗顯示，鞘內(nèi)而不是足底給予外源PAP-I蛋白可誘導痛敏，說明外周神經(jīng)損傷誘導表達的并向脊髓背角運輸?shù)腜AP-I具有促痛作用。與此同時，研究還發(fā)現(xiàn)PAP-I敲除大鼠在神經(jīng)損傷后可以建立痛敏反應，但是隨著時間的推移，第43天后機械觸誘發(fā)痛有顯著的減輕，提示PAP-I在神經(jīng)病理性痛維持過程中的作用。進一步研究PAP-I的作用機制時發(fā)現(xiàn)，PAP-I可以作用于CC-趨化因子受體2（CC-chemokine receptor 2，CCR2），并通過CCR2-p38 MAPK途徑激活脊髓小膠質(zhì)細胞。給予大鼠小膠質(zhì)細胞抑制劑或者CCR2抑制劑能夠有效緩解PAP-I引起的痛敏反應。因此，外周神經(jīng)損傷后，DRG神經(jīng)元通過釋放促痛因子PAP-I來維持長時程的神經(jīng)病理性痛過程。

該研究由研究員張旭和鮑嵐指導，張旭組博士研究生李佳音、鮑嵐組博士研究生史海翔為該論文共同第一作者，同時張旭組的劉輝和董飛、陸瑩瑾也做出了貢獻，并得到分子細胞卓越中心研究員陳洛南和博士劉志平的大力協(xié)助。本工作得到國家自然科學基金委、中科院前沿科學重點研究項目、中科院戰(zhàn)略先導（B類）科技專項、上海市科技重大專項等的資助。

論文鏈接

　　圖注：外周神經(jīng)損傷誘導DRG神經(jīng)元生成PAP-I，向脊髓背角運輸?shù)腜AP-I能夠通過CCR2-p38 MAPK途徑激活小膠質(zhì)細胞，參與神經(jīng)病理性痛的維持過程。

來源： 腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心